Х-зчеплення агаммаглобулінемії. Брутоновская агаммаглобулинемия у дітей

Серед всіх первинних імунодефіцитних станів найчастіше зустрічаються порушення продукції антитіл, а серед них найбільш поширений ізольований дефіцит IgA, частота якого серед представників різних рас коливається від 1: 333 до 1:16 000. Частота агаммаглобулінемії становить лише 1:50 000. Для осіб з недостатністю антитіл характерні рецидиви інфекції інкапсульованими бактеріями і неефективність антибіотиків.

Однак в деяких випадках ізольованого дефіциту IgA або у дітей з тимчасовою гипогаммаглобулинемией інфекції можуть бути і відсутніми. Для багатьох видів первинної недостатності антитіл з`ясовані продукти пошкоджених генів. Іноді дефект локалізується не в самих В-лімфоцитах, а в Т-клітинах, що регулюють їх функцію.

при Х-зчепленої (брутоновской) агаммаглобулінемії різко порушено дозрівання В-лімфоцитів- у хворих відмічається тяжка гіпогамаглобулінемія, В-клітини в крові відсутні, мигдалини зменшені, а лімфатичні вузли не пальпуються.

Пошкоджений ген картирован на довгому плечі Х-хромосоми (Ділянка q22). Він кодує брутоновскую тирозинкіназ (Btk) В-лімфоцитів, що належить до Тес-сімейства цитоплазматических тирозинкіназ. Ця кіназа інтенсивно синтезується на всіх стадіях дозрівання В-лімфоцитів і необхідна, по-видимому, для їх проліферації та експресії поверхневих імуноглобулінів. Вона присутня також в клітинах мієлоїдного ряду, але не в Т-лімфоцитах (на будь-якій стадії їх дозрівання).

У всіх відомих випадках сімейної Х-зчепленої (Брутоновской) агаммаглобулінемії у хлопчиків ні сама Btk, ні її мРНК в клітинах імунної системи не виявляється або їх рівень вкрай низький. Мутації гена Btk виявлені і у деяких хворих з агаммаглобулинемией без сімейного анамнезу ХСА. В даний час відомо більше 250 різних мутацій цього гена, локалізованих по всій довжині кодують ділянок. Клінічний фенотип не залежить від локалізації мутації. Носійство дефекту виявляють по невипадковою інактивації Х-хромосоми в В-лімфоцитах або за допомогою прямого аналізу ДНК. У сімейних випадках ХСА прямий аналіз ДНК дозволяє пренатально діагностувати дефект у плодів чоловічої статі.

У хлопчиків з Х-зчепленої агаммаглобулинемией в розпал гострих інфекційних захворювань часто спостерігається нейтропенія. Можна припустити, що Btk - це тільки одна з сигнальних молекул, що беруть участь в дозріванні клітин мієлоїдного ряду, і її дефіцит в цих клітинах проявляється лише при необхідності їх швидкої проліферації (т. Е. На піку інфекції). В кістковому мозку можна виявити пре-В-лімфоцити, але в периферичної крові В-лімфоцити практично відсутні. У більшості хворих збільшений відсоток Т-лімфоцитів, але їх функція і співвідношення їх субпопуляцій, так само як і морфологія тимуса, залишаються нормальними.

агаммаглобулінемія з відсутністю В-лімфоцитів в крові може бути пов`язана з мутаціями і аутосомних генів, що кодують 1) важкий ланцюг u, 2) сигнальну молекулу Iga, 3) адаптерний лінкерних білок В-лімфоцитів (BLNK) і 4) сурогатну легкий ланцюг Х5 / 14.1. У цих випадках дефекти успадковуються рецесивно.

Клінічні прояви Х-зчепленої агаммаглобулінемії

Більшість хлопчиків з Х-зчепленої агаммаглобулинемией в перші 6-9 міс. життя практично здорові, так як в їх крові зберігаються материнські IgG-антитіла. Пізніше, однак, у них розвиваються інфекції, викликані позаклітинними піогенними мікроорганізмами, такими як Streptococcus pneumoniae і Haemophilus influenzae, а часто і Mycoplasma. Хронічні грибкові інфекції характерні. За відсутності нейтропенії рідко виникають і пневмонії, викликані Pneumocystis carinii. Вірусні інфекційні захворювання зазвичай протікають без ускладнень, за винятком вірусних гепатитів та ентеровірусних інфекцій.

введення живий полиомиелитной вакцини може викликати параліч. Описано також більше 45 випадків летального хронічного ураження ЦНС різними ЕСНО-вірусами. Оскільки функція Т-лімфоцитів залишається нормальною, провідну роль в захисті організму від ентеровірусів, очевидно, грають саме антитіла, особливо IgA. Спостерігалися випадки ХСА з супутньою недостатністю гормону росту.

Х-зчеплення агаммаглобулінемії слід підозрювати у будь-яку дитину чоловічої статі з гіпоплазією лімфоїдної тканини (дуже маленькі мигдалини, відсутність пальпованих лімфатичних вузлів) і низькими концентраціями IgG, IgA, IgM і IgE в сироватці (менше нижньої межі 95% -го довірчого інтервалу для відповідного віку і раси). Загальний рівень імуноглобулінів зазвичай не досягає 100 мг%. У хворих відсутні природні антитіла (ізогемагглютінінов) до еритроцитарних полісахаридних антигенів А і В і не виробляються антитіла при вакцинації.

У разі скороминущої гипогаммаглобулинемии грудних дітей всі ці показники нормальні. Х-зчеплення агаммаглобулінемії відрізняється від ОВГГГ відсутністю В-лімфоцитів в крові.