Фармакологія кампто

Найпомітнішою подією в лікуванні метастатичного колоректальногорака є включення Кампто в схеми першої лінії хіміотерапіі.Кампто в поєднанні з 5-фторурацилом (5-ФУ) і лейковорином (ЛВ) істотно перевершує хіміотерапію тільки ЛВ / 5-ФУ. І хоча ужепрошло два роки з моменту публікації цих даних, до сих пір продолжаетсяізученіе різних доз Кампто в цій комбінації, последовательностьназначенія і можливості комбінування з іншими цитостатиками.

Італійські онкологи представили дані свого дослідження, в якому вони порівняли ефективність Кампто в поєднанні з ЛВ / 5-ФУІ стандартної комбінації для лікування хворих діссемінірованнимколоректальним раком, що включала метотрексат і ЛВ / 5-ФУ [1]. Вісследованіе було включено 215 хворих, які отримували Кампто200 мг / м2 1 день, ЛВ 250 мг / м2 і 5-ФУ 850 мг / м2 день 2 каждие2 тижні або метотрексат 750 мг / м2 1 день, ЛВ 250 мг / м2 і 5-ФУ850 мг / м2 2 день кожні 2 тижні. Частота об`єктивного еффектасоставіла 34% в групі Кампто і 24% в групі метотрексату, времядо прогресування 29 і 19 тижнів відповідно і продолжітельностьжізні 74 і 67 тижнів. При використанні комбінації з включеніемКампто частіше спостерігали нейтропенію і діарею, проте еффектівностьетого режиму достовірно вище раніше застосовувалася стандартної комбінацііс включенням метотрексату і ЛВ / 5-ФУ.

Автори даного дослідження вивчили послідовне і совместноеназначеніе Кампто і ЛВ / 5-ФУ в порівнянні з ЛВ 5-ФУ тільки у больнихметастатіческім колоректальний рак [2]. В даному ісследованіігруппа А отримувала послідовно Кампто 350 мг / м2 1 день, ЛВ200 мг / м2 і 5-ФУ 400 мг / м2 струменевий і 600 мг / м2 інфузія в теченіе22 годин на 22 і 23 дні лікування, курс повторювали на 35 день. Вгруппе У використовували сумісне призначення 3 препаратів: Кампто180 мг / м2 1 день ЛВ 200 мг / м2 і 5-ФУ 400 мг / м2 струменевий і 600 мг / м2інфузія протягом 22 годин на 1-2 дні кожні 2 тижні. У группеС (контрольна) використовували призначення ЛВ 200 мг / м2 і 5-ФУ 400мг / м2 струменевий і 600 мг / м2 інфузія протягом 22 годин на 1-2 днікаждие 2 тижні.

Таблиця 1.
Результати спільного і послідовного призначення Кампто, ЛВ / 5-ФУ в порівнянні з ЛВ / 5-ФУ тільки.

З результатів дослідження очевидно, що последовательноепрімененіе Кампто і ЛВ / 5-ФУ істотне програє як в еффектівностітак і токсичності (діарея) спільного застосування цих препаратов.Автори роблять висновок, що спільне застосування Кампто, ЛВ і 5-ФУдолжно бути стандартним режимом першої лінії для лікування больнихколоректальним раком.

В іншому дослідженні оцінювався комбінація Кампто з інфузіоннимілі струменевим введенням 5-ФУ в порівнянні з чергуванням Камптоі ЛВ / 5-ФУ у хворих на метастатичний колоректальний рак [3] .У цьому дослідженні всі три режими приблизно рівну ефективність на відміну від попереднього дослідження чергування Кампто і ЛВ / 5-ФУ (режим Мейо) не поступається в ефективності спільного прімененіюдвух препаратів.

Раніше в рандомізованих дослідженнях, опублікованих в 2000 році, було показано, що Кампто і оксаліплатин у поєднанні з 5-фторурацилом (5-ФУ) і лейковорином (ЛВ) ефективніше ніж 5-ФУ / ЛВ тільки у больнихметастатіческім колоректальний рак [4]. У зв`язку з цим стало актуальнимопределіть найкращу послідовність в лікуванні цієї группибольних, використовувати в якості першої лінії хіміотерапії комбінаціюс Кампто, а в якості другої - комбінацію з оксаліплатину ілінаоборот. Як Кампто-містить комбінації іспользовалірежім FOLFORI: іринотекан 180 мг / м2 1 день, ЛВ 200 мг / м2 1 день, 5-ФУ 400 мг / м2 струменевий 1 день і затемінфузія протягом 46 часовв дозі 2,4 г / м2 кожні 2 тижні. FOLFOX - комбінація з включеніемоксаліплатіна: оксаліплатин 100 мг / м2 1 день, ЛВ 200 мг / м2 1 день, 5-ФУ 400 мг / м2 струменевий 1 день і затемінфузія протягом 46 часовв дозі 2,4 г / м2 кожні 2 тижні. У дослідження було включено266 хворих на метастатичний колоректальний рак, які получалікомбінацію FOLFORI кожні 2 тижні до ознак прогрессірованіяілі токсичності, а в якості хіміотерапії другої лінії комбінаціюFOLFOX (група А). Група В починала лікування з FOLFOX, а затемпереходіла на комбінацію FOLFORI. У групі А частота об`ектівногоеффекта склала комбінації FOLFIRI склала 58%, а комбінаціівторой лінії FOLFOX - 21%. У групі В ефективність FOLFOX составіла56%, а FOLFORI - 7%. Середній час до прогресування 8,4 мес.зарегістріровано в групі А, і 8,9 місяців в групі В. Авторисделалі висновок, що обидві комбінації високоефективні в першій лінііі володіють помірною токсичністю.

Цілий ряд досліджень присвячений спільному застосуванню Камптоі оксалиплатина у хворих на колоректальний рак. Італійські ісследователііспользовалі Кампто в дозі 175 мг / м2 інфузія 60 хвилин 1 день, оксаліплатин 100 мг / м2 інфузія 2 години 1 день, ЛВ 200 мг / м2 інфузія2 години 1 день і 5-ФУ 3,8 г / м2 протягом наступних 48 годин [5] .Курс лікування повторювали кожні 2 тижні. У дослідження було включено42 хворих, з яких 21 (50%) отримували попередню хіміотерапію. Основнимпроявленіем токсичності була нейтропенія 4 ступеня, яка наблюдаласьу 23 (55%) хворих і зажадала введення Г-КСФ у 20 хворих пріпроведеніі наступних циклів лікування. Діарея 3 ступеня отмеченау 9 (21%) хворих. Вивчена комбінація показала превосходниерезультати: частота об`єктивного ефекту склала 67% (полнаярегрессія у 5 (12%) хворих), час до прогресування 11,8 місяців, і при середньому терміні спостереження більше 14 місяців медіана продолжітельностіжізні досягнуто. Ще 7 хворих з частковою регресією метастазовв печінки вироблено їх хірургічне видалення і ці хворі наблюдаютсябез ознак захворювання.

Схожі результати отримані в іспанському дослідженні, де 26больних колоректальний рак отримали лікування Кампто в дозі 250мг / м2 1 день, оксаліплатин 120 мг / м2 1 день, ЛВ 500 мг / м2 і затем24 годинна інфузія 5-ФУ в дозі 2,6 г / м2 1 і 15 дні, курс леченіяповторялі кожні 4 тижні [6]. Частота об`єктивного ефекту составляет69% (з них повний ефект у 3 (11%), час до прогрессірованія14 місяців, а при середньому терміні спостереження 16 місяців 17 (65%) хворих живі. Основними проявами токсичності були нейтропеніяі діарея.

Таким чином, два наведених вище дослідження демонстріруютнеобично високу ефективність спільного застосування Кампто, оксалиплатина і 5-фторурацилу з лейковорином у хворих метастатіческімколоректальним раком. Частота об`єктивного ефекту понад 60% і середні час до прогресування більше 12 місяців, зарегістрірованниев цих роботах, змінюють наше уявлення про колоректальний рак, як резистентної до хіміотерапії пухлини. Абсолютно очевидна необходімостьпроведенія рандомізованого дослідження в порівнянні совместногопрімененія Кампто і оксаліплатину і Кампто в комбінації з ЛВ / 5-ФУ.

Спочатку Кампто, а потім і оксаліплатин, були рекомендованидля проведення хіміотерапії другої лінії у хворих колоректальнимраком з прогресуванням після лікуванням 5-ФУ. Це не потерялосвоей актуальності і зараз, оскільки більшість хворих в нашейстране отримують в якості хіміотерапії першої лінії комбінаціюЛВ і 5-ФУ [7]. У рандомізованому дослідженні у 101 больногометастатіческім колоректальний рак з прогресуванням послепроведенной хіміотерапії ЛВ і 5-ФУ використовували наступні комбінації: група А - іринотекан 180 мг / м2 1 день, ЛВ 200 мг / м2 1 день, 5-ФУ400 мг / м2 струменевий 1 день і потім інфузія протягом 46 годин у дозі 2,4 г / м2 кожні 2 тижні-група в - оксалиплатин 85 мг / м2, ЛВ 200 мг / м2 1 день, 5-ФУ 400 мг / м2 струменевий 1 день і потім інфузіяв протягом 46 годин в дозі 2,4 г / м2 кожні 2 тижні-група С -Кампто200 мг / м2 і оксаліплатин 85 мг / м2 кожні 3 тижні. Основними проявленіямітоксічності були нейтропенія 3-4 ступеня, яка склала 33% / 33% / 39% для груп А, В, С відповідно і діарея 3-4 ступеня 6% / 3% / 33% .Оцінка якості життя показало його поліпшення у хворих группиА, і відсутність поліпшення в групі в і С. Частота об`ектівногоеффекта склала 12% / 23% / 17%, а середня тривалість 12,2 / 11,5 / 11місяців відповідно для груп а / в / С. З урахуванням середньої продолжітельностіжізні 11-12 місяців у раніше лікувалися хворих можна зробити висновок, що всі три комбінації ефективні в якості хіміотерапії второйлініі у хворих з метастатичним колоректальний рак. Однакоумеренная токсичність і поліпшення якості життя при проведенііхіміотерапіі робить краще призначення комбінації Камптоі ЛВ / 5-ФУ.

Рак шлунку.

Незважаючи на поступове збільшення тривалості життя больнихраком шлунка, які отримують хіміотерапію, прогноз для таких больнихостается несприятливим. Велика кількість досліджень, ізучающіхновие цитостатики і комбінації на їх основі, проводиться у всемміре. Одним з перспективних кандидатів для включення в комбінаціідля лікування хворих на рак шлунка є іринотекан. ДокторC Pozzo повідомив результати кооперованого дослідження по сравненіюеффектівності і токсичності комбінації іринотекану і цисплатину (іринотекан 200 мг / м2 і цисплатин 60 мг / м 2 кожні 3 тижні) іліірінотекана і 5-фторурацілаа з лейковоріном (іринотекан 80 мг / м2, лейковорін 500 мг / м2 2 години і 5 -фторураціл 2 г / м2 інфузія в теченіі22 годин щотижня 6 тижнів з повтором після тижневого інтервалу) у хворих поширеним раком шлунка [8]. У дослідження включено148 хворих, оцінити на даний момент вдалося результати леченія78 хворих. Частота об`єктивного ефекту в групі иринотекан + цісплатінсоставіла 28%, в групі иринотекан + 5-фторурацил і лейковорин -39%, при цьому токсичність в групах суттєво не отлічалась.На підставі отриманих даних, комбінація іринотекану і 5-фторурацілав поєднанні з лейковоріном була відібрана для проведення рандомізірованногоісследованія у хворих на метастатичний рак шлунка.

Недрібноклітинний рак легені (НМРЛ).

Кампто є одним з найбільш ефективних препаратів длялечения хворих НМРЛ. A.Sandler et al. спробували відповісти напитання, чи не можна поліпшити ефективність комбінації карбоплатин паклітаксел за рахунок додавання Кампто [9]. Лікування получілі40 раніше нелікованих хворих НМРЛ комбінацією в складі: Кампто100 мг / м2, паклітаксел 175 мг / м2 3 години і карбоплатин AUCx5 однократнокаждие 3 тижні 6 курсів. Частота об`єктивного ефекту составіла30%, середній час до прогресування 5,6 міс., Продолжітельностьжізні-12,5 міс., Однорічна виживаність-50%. Основними проявленіямітоксічності 3-4 ступеня були нейтропенія (68%), діарея (20%) іастенія (20%). Автори зробили висновок, що вивчена комбінаціянуждается подальшого вивчення в рамках рандомізованих досліджень.

При НМРЛ актуальним є пошук ефективних "безплатінових"комбінацій. Використання цисплатіна дуже часто лімітіруетсяплохім загальним стан хворих НМРЛ, наявністю супутніх захворювань і літнім віком пацієнтів. Доктор M.Satuochi et al. представілірезультати рандомізованого дослідження по II фазі у больнихметастатіческім НМРЛ, в якому порівняли ефективність комбінацііDC (Таксотер 60 мг / м2 і цисплатин 80 мг / м 2 кожні 3 тижні) іDI (Таксотер 60 мг / м2 1 день і иринотекан 60 мг / м2 1,8 дні каждие3 тижнів.) [10]. Лікування отримали 108 хворих, при цьому частота об`ектівногоеффекта склала 37% і 32% відповідно. Середній час до прогрессірованіесоставіло 146 днів для DC і 123 дня для DI, 1-річна вижіваемость49% і 41% відповідно (різниця статистично недостовірна) .Тошнота і блювота частіше супроводжувала лікування комбінацією DC, в тойчас як діарея частіше спостерігалася при призначенні DI. Автори вважають, що "бесплатіновая" комбінація DI, продемонстріровавшаяочень близькі результати з платинової комбінацією DC, заслужіваетізученія в рамках рандомізованого дослідження.

Рак шийки матки.

Метастатичний рак шийки матки характеризується агрессівностьюкоініческого течії і низькою чутливістю до наявних внашем розпорядженні протипухлинних препаратів. Найчастіше ветіх випадках призначали цисплатин або цисплатин в поєднанні з 5-фторурацілом.В цьому дослідженні вирішено оцінити ефективність Кампто в дозе250-350 мг / м2 кожні 3 тижні, цисплатину 80 мг / м2 кожні 3 тижні їх комбінацію (Кампто 160-200 мг / м2 і цисплатин 80 мг / м2 каждие3 тижні) при лікуванні хворих на метастатичний рак шийки матки [11]. У дослідження було включено 97 хворих. Частота об`ектівногоеффекта при використанні цисплатину склала 19%, Кампто-13% і їх комбінації 37%. Використання комбінації збільшило частотунейтропеніі без збільшення частоти діареї. Автори роблять висновок, що комбінація Кампто і цисплатину активніший режим в порівнянніз монотерапією кожним препаратом окремо.

Профілактика діареї.

Основним проявом найбільш небезпечною токсичності Кампто являетсяразвітіе відстроченої діареї. Частота важкої (3-4 ступеня) діареісоставляет 20-35% в залежності від дози препарату і режиму введення (еженедельноевведеніе в дозі 125 мг / м2 в менше ступеня викликає діарею чемвведеніе 350 мг / м3 1 раз в 3 тижні). При виникненні отсроченнойдіареі рекомендується призначення лопераміду (Імодіум) і сніженіедози Кампто для проведення подальших циклів лікування. Прічінойвознікновенія діареї вважається пошкодження слизової кішечнікаоднім з основних метаболітів Кампто - SN-38. SN-38-глюкоранідобразуется в печінці і потрапляє в кишечник з жовчю, де під действіемферментов флори кишечника знову перетворюється в активний метаболітSN-38 і пригнічує топоізомеразу I клітин слизової з развітіеммукозіта. Було запропоновано використовувати для адсорбції SN-38 актівірованнийуголь [12]. 28 хворим, які отримували лікування Кампто в дозі 125 мг / м290 хвилин щотижня 4 тижні кожні 6 тижнів, при проведенііпервого курсу перед кожним введення Кампто призначали актівірованнийуголь 1000 мг в 15 мл водного розчину ввечері до введення препаратаі потім 2 рази на день наступні годин 48 годин. При проведеніівторого курсу активоване вугілля не призначали. Оцінено 28 курсовс призначенням активованого вугілля і 24 курсу без. Діарея 2 степеніотмечена при проведенні 4 курсів з активованим вугіллям і 4 курсовбез, 3 ступеня 2 і 3, 4 ступеня 0 і 3 відповідно. Суммарниедози введеного Кампто були приблизно однакові при проведенііпервого і другого курсів лікування. Таким чином, при прийомі актівірованногоугля було відзначено зниження частота діареї 3-4 ступеня (2/28 попорівнянні з 6/24), обумовленої введенням Кампто, що являетсясерьезним підставою для продовження вивчення використання актівірованногоугля в якості профілактики відстроченої діареї.

Бібліографія.

1. Comella P., De Vita F., Lorusso V. et al. Biweekly Irinotecan (CPT-11) Plus Levo-Leucovorin (LLV) -Modulated 5FU I.V. Bolus inAdvanced Colorectal Carcinoma (ACC). A SICOG Randomized Study.Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the AmericanSociety of Clinical Oncology- May 12-15, 2001 San Francisco, California. Abstract 537.

2. Labianca R., Martoni A., Galligioni E. et al. CPT-11 Alternatedwith Leucovorin + 5fluorouracil (LV5FU2 Regimen) in Advanced ColorectalCancer (ACC): a Multicentric Randomized Phase II Trial. Programand abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Societyof Clinical Oncology- May 12-15, 2001 San Francisco, California.Abstract 535.

3. Ben Ayed F., Khalfallah S., Tujakowsky J. et al. CPT-11 Combinedor Alternating with 5 Fluorouracil / Folinic Acid (5 FU / FA) inAdvanced Colorectal Cancer (CRC). Program and abstracts of the37th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology-May 12-15, 2001 San Francisco, California. Abstract 536.

4. Tournigand C., Louvet C., Quinaux E. et al. FOLFIRI Followedby FOLFOX Versus FOLFOX Followed by FOLFIRI in Metastatic ColorectalCancer (MCRC): Final Results of a Phase III Study. ChristopheTournigand, Christophe Louvet, Emmanuel Quinaux ,. Program andabstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society ofClinical Oncology- May 12-15, 2001 San Francisco, California.Abstract 494.

5. Masi G., Allegrini G., Lencioni M. et al. Irinotecan (CPT-11), Oxaliplatin (LOHP), Leucovorin (LV) and 5-Fluorouracil (5-FU) 48 Hrs Continuous Infusion Every Two Weeks in Metastatic ColorectalCancer Patients (Pts). Program and abstracts of the 37th AnnualMeeting of the American Society of Clinical Oncology- May 12-15,2001- San Francisco, California. Abstract 539.

6. Calvo E., Cortes J., Rodriguez J. et al. Irinotecan, OxaliplatinPlus 5-FU / Leucovorin in Advanced Colorectal Cancer. Program andabstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society ofClinical Oncology- May 12-15, 2001 San Francisco, California.Abstract 542.

7. Rougier P., Lepille D., Douillard J.Y. et al. Final Resultsof a Randomised Phase II Study of Three Combinations: CPT-11 + LV5FU2, LOHP + LV5FU2, and CPT-11 + LOHP in 5-FU Resistant AdvancedColorectal Cancer (ACRC). Program and abstracts of the 37th AnnualMeeting of the American Society of Clinical Oncology- May 12-15,2001- San Francisco, California. Abstract 566.

8. Pozzo C., Bugat R. Peschel C. et al. Irinotecan in Combinationwith CDDP or 5-FU and Folinic Acid is Active in Patients withAdvanced Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Adenocarcinoma: Final Results of a Randomised Phase II Study. Program and abstractsof the 37th Annual Meeting of the American Society of ClinicalOncology- May 12-15, 2001 San Francisco, California. Abstract531.

9. Sandler A.B., Sosinsky M.A., Israel V.P., et al. Phase IITrial of Irinotecan (CPT-11), Paclitaxel (P), and Carboplatin (C) in Advanced or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) .Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the AmericanSociety of Clinical Oncology- May 12-15, 2001 San Francisco, California. Abstract 1323.

10. Satouchi M., Takada Y., Takeda K. et al. Randomized PhaseII Study of Docetaxel (DOC) Plus Cisplatin (CDDP) Versus DOC PlusIrinotecan in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) - a WestJapan Thoracic Oncology Group (WJTOG) Study. Program and abstractsof the 37th Annual Meeting of the American Society of ClinicalOncology- May 12-15, 2001 San Francisco, California. Abstract1312.

11. Garin A., Moiseyenko V.M., Roszak A. et al. Randomised PhaseII Study of Irinotecan or Irinotecan in Combination with Cisplatinumor Cisplatinum in First Line in Patients with Metastactic SquamousCell Carcinoma of the Cervix. Program and abstracts of the 37thAnnual Meeting of the American Society of Clinical Oncology- May12-15, 2001- San Francisco, California. Abstract 826.

12. Michael M., Brittain M., Nagai J. et al. A Phase II Stusyof Activated Charcoal to Prevent Irinotecan (CPT- !!) Induced Diarrhea.Program and abstracts of the 37th Annual Meeting of the AmericanSociety of Clinical Oncology- May 12-15, 2001 San Francisco, California. Abstract 1615.