Онкологія-
С.А. Тюляндін
Російський онкологічний науковий центр ім. Н.Н.Блохина РАМН, Москва
джерело RosOncoWeb.Ru
колоректальний ракДва роки тому результати двох досліджень (американського іевропейского), який показав, що комбінація Кампто і 5-фторурацилу (5-ФУ) з лейковоріном (ЛВ) ефективніше 5-ФУ і ЛВ, змінили первуюлінію хіміотерапії хворих на метастатичний колоректальний рак [1,2]. Комбінація Кампто в поєднанні зі струменевим або інфузіоннимвведеніем 5-ФУ і ЛВ (комбінація IFL) повсюдно стала іспользоватьсядля проведення першої лінії хіміотерапії в рутинній практиці верб клінічних дослідженнях. Рік тому з`явилася повідомлення, чтопрі проведенні дослідження Intergroup N9741 4,5% хворих, получавшіххіміотерапію IFL, померли протягом 60 днів від початку терапії [3] .Це контрастувало з раніше опублікованими результатами досліджень, де число загиблих хворих від токсичності не перевищувало 1%, і посеялосомненіе в їх правдоподібності. Однак, з огляду на, що ніхто неаналізіровал смертність хворих протягом перших 60 днів хіміотерапііIFL або режимами з включенням 5-ФУ, було проведено аналіз етогопоказателя у всіх раніше виконаних дослідженнях, а також убольних, які отримують лікування поза рамками досліджень в разлічнихгоспіталях США. У таблиці 1 проведено аналіз смертності в теченіе60 днів від початку терапії хворих, які отримували раніше разлічниережіми 5-ФУ, включених до реєстраційних дослідження IFL, і виходить IFL після схвалення цієї комбінації як первойлініі хіміотерапії [4].
Таблиця 1.
Смертність протягом 60 днів від початку хіміотерапії.
| режим | Препарати, спосіб введення | число хворих | Смертність від усіх причин протягом 60 днів про початку хіміотерапії |
|---|---|---|---|
| історичний досвід | |||
| Мейо | ЛВ + 5-ФУ струменево | 1593 | 6,5% |
| Росвел | ЛВ + 5-ФУ струменево | 1 085 | 7,6% |
| де Грамонт | ЛВ + 5-ФУ инфузионно | 253 | 5,5% |
| Реєстраційні випробування [1,2] | |||
| Мейо | ЛВ + 5-ФУ струменево | 219 | 7,3% |
| Солтц | IFL струменево | 225 | 6,7% |
| де Грамонт | ЛВ + 5-ФУ инфузионно | 143 | 1,4% |
| Дуіллард | IFL инфузионно | 145 | 2,1% |
| Псотрегістраціонние дослідження | |||
| Солтц | IFL струменево | 702 | 3,8% |
| Дуіллард | IFL инфузионно | 191 | 2,6% |
Одним з найцікавіших доповідей, присвячених розробці первойлініі хіміотерапії хворих на метастатичний колоректальний рак, була доповідь Goldberg і співавт., Які представили дані рандомізірованногоісследованія в порівнянні трьох комбінацій: IFL (Кампто 125 мг / м2, ЛВ 20 мг / м2 і 5-ФУ 500 мг / м2 1,8,15, 22 дні кожні 6 тижнів), IO (Кампто 200 мг / м2 і оксаліплатин 85 мг / м2 кожні 3 тижні), FOLFOX (оксаліплатин 85 мг / м2 1 день, ЛВ 200 мг / м2 і 5 ФУ 400мг / м2 інфузія 2 години, а потім 600 мг / м2 інфузія 22 години 1,2 днікаждие 3 тижні). Доза Кампто в режимі IFL була знижена з 125до 100 мг / м2 після отримання відомостей про високої летальності вперше 60 днів проведення хіміотерапії. У дослідження було включено795 хворих на метастатичний колоректальний рак, з яких 15% раніше отримувала ад`ювантна терапію. Результати дослідження наведеної таблиці 2.
Таблиця 2.
Результати дослідження N9741 [4].
| IFL | FOLFOX | IO | |
|---|---|---|---|
| число хворих | 279 | 269 | 265 |
| об`єктивний ефект | 29% | 38 (P = .03 vs IFL) | 28% |
| Час до прогресування | 6.9 НЕУ. | 8.8 НЕУ. (P = .0009 vs IFL) | 6.7 НЕУ. |
| Тривалість життя | 14.1 НЕУ. | 18.6 НЕУ. (P = .002 vs IFL) | 16.5 НЕУ. |
| 1-річна виживаність | 58% | 71% (P = .007 vs IFL) | 65% |
| Смертність від усіх причин протягом 60 днів від початку терапії | 4,5% | 1,8% | 1,8% |
| Діарея 3-4 ст. | 37% | 11% | 26% |
| Нейтропенія 3-4 ст. | 47% | 48% | 37% |
| фебрильна нейтропенія | 15% | 2% | 9% |
Можливо, що перевага FOLFOX може бути частково об`ясненоінфузіонним режимом введення 5-ФУ (в IFL використовували струйноевведеніе 5-ФУ). Відомо, що інфузійні режими мають несколькобольшей ефективністю при меншій токсичності терапії. Про етомкосвенно свідчать дані іншого дослідження, доложенногона ASCO в минулому році. Tournigand і співавт. порівнювали режим FOLFOXі FOLFIRI (Кампто, ЛВ і інфузійне введення 5-ФУ) і показаліравную ефективність цих комбінацій, в яких введення 5-ФУосуществлялось инфузионно [5]. Можливим поясненням різниці впродолжітельності життя є характер хіміотерапії второйлініі. Тільки 17% хворих, які отримали IFL, при прогрессірованіібил призначення оксалиплатин, в той час як 57% хворих послеFOLFOX отримували Кампто в якості хіміотерапії другої лінії. Данноеісследованіе знову показує необхідність інфузійного введенія5-ФУ, яке не тільки впливає на зменшення токсичних смертності в перші 60 днів терапії, а й покращує результатитерапіі хворих на колоректальний рак.
Кампто залишається найважливішим препаратом для проведення другої лінііхіміотерапіі. Кампто в режимі 300-350 мг / м2 кожні 3 тижні обладаетсерьезной токсичністю і, в першу чергу, важкої діареєю. Еженедельноевведеніе препарату демонструвало меншу токсичність, що іпослужіло підставою для порівняння Кампто в дозі 350 мг / м2 каждие3 тижні і в дозі 125 мг / м2 щотижня протягом 4 тижнів каждие6 тижнів у 291 хворого з прогресуванням після хіміотерапіі5-фторурацилом [6]. Протипухлинна ефективність двох вивчених режимів билаодінаковой: час до прогресування склало 4 міс. для еженедельногоі 3,1 міс. для 3-тижневого введення, тривалість жізні8,9 і 9,7 міс. відповідно. При щотижневому введенні Камптодостоверно частіше спостерігали діарею 3-4 ступеня (37% і 20%), в тойчас як при 3 = тижневому введенні частіше зустрічали холінергіческуюреакцію на перше введення Кампто. Частота інших ускладнень билаодінаковой в обох групах. На підставі отриманих даних авторисделалі висновок про найбільш зручною використанні 3-тижневої введеніяКампто для проведення другої лінії хіміотерапії.
Рак яєчників.
Таксани і, зокрема доцетаксел, грають найважливішу роль пріпроведеніі другої лінії хіміотерапії раку яєчників, особливо убольних котрі одержували ці препарати на першій лінії. З цієї точкизрения представляє інтерес дослідження Maenpaa і співавт., Коториеіспользовалі комбінацію Таксотера 60 мг / м2 з подальшим введеніемчерез 30 хвилин Кампто в дозі 200 мг / м2 кожні 3 тижні 6 курсів [11]. У дослідження було включено 30 хворих, які получіліхіміотерапію першої лінії комбінаціями на основі похідних платини, 10 з них і з включенням паклітакселу. Частота об`єктивного еффектасоставіла 63% (5 повних і 14 часткових регресії) середньої продолжітельностью6 місяців. Не було помічено впливу раніше проведеної терапії паклітакселомна ефективність комбінації. Медіана часу до прогрессірованіясоставіла 8 місяців. Основним проявом токсичності була нейтропенія, частота якої 3-4 ступеня була 50%. Діарея 3-4 ступеня наблюдаласьпрі проведенні 7 (4%) курсів лікування. Автори зробили висновок, чтоданная комбінація ефективна в якості другої лінії хіміотерапіі.Інтересно її вивчення у хворих з прогресуванням після ранеепроведенной першої лінії похідними платини і паклітакселом.
Рак легені.
Дрібноклітинний рак легені (МРЛ)
Кампто залишається єдиним препаратом, який демонстрував невідому способностьулучшіть результати лікування хворих МРЛ. У японському ісследованіікомбінація Кампто і цисплатину виявилася ефективніше стандартнойкомбінаціі цисплатин і етопозид. Саме цим пояснюється повишеннийінтерес до препарату при лікуванні МРЛ, особливо в Японії.
Mori і співавт. Повідомили результати лікування хворих ограніченнойформой МРЛ, які спочатку отримували хіміопроменеве лікування: цисплатин 80 мг / м2 1 день і етопозид 100 мг / м2 1-3 дні і з второгодняя променеву терапію 1,5 Гр 2 рази на день протягом 5 днів в тиждень 3 тижні [ 9]. З 29 дня хворим проводили 3 курсу хіміотерапії Кампто 60мг / м2 1, 8, 15 дні і цисплатин 60 мг / м2 1 день кожні 4 неделі.В дослідження було включено 31 хворий, повна і часткова регрессіяпосле закінчення терапії відзначена у 11 і 18 хворих відповідно .1-річна виживаність склала 79%. Токсичність була умеренной.Необично висока однорічна виживаність хворих ограніченнойформой МРЛ послужила підставою проведення рандомізірованногоісследованія.
В іншому японському дослідженні хворим з поширеною формойМРЛ проводили лікування комбінацією цисплатину, Кампто і етопозідаеженедельно або кожні 4 тижні [10]. При щотижневому введенііцісплатін в водили в дозі 25 мг / м2, Кампто 90 мг / м2 1,3,5,7 И9 тижні, етопозид 60 мг / м2 1-3 дні 2,4,6 і 8 тижні. При назначеніікомбінаціі кожні 4 тижні цисплатин вводили в дозі 60 мг / м2 1день, Кампто 60 мг / м2 1,8,15 дні м етопозид 50 мг / м2 1-3 дні, всього проводили 4 курсу. Лікування отримали 30 хворих, частотаполних і часткових регресій склала 7% і 77% при еженедельномі 17% і 60% при 4-тижневому введенні комбінації, медіана продолжітельностіжізні 8,9 мес. 13,8 міс. відповідно, 1-річна вижіваемость40% і 56% відповідно. Частота нейтропенії була вище в группе4-тижневого введення, в той час як тромбоцитопенія частіше наблюдаласьпрі щотижневому введенні. Частота інших ускладнень 3-4 степеніне перевищувала 10% і була однаковою в двох групах. На основанііполученних результатів 4-тижневе введення цисплатину, Камптоі етопозиду вибрано для подальшого вивчення в рамках рандомізірованногоісследованія.
Комбінація Кампто і карбоплатин була вивчена в якості хіміотерапііпервой лінії при лікуванні 61 хворого МРЛ. Кампто в дозі 60 мг / м21,8,15 дні і карбоплатин в дозі AUC x 5 вводили кожні 4 неделі4 і більше курсів. Лікування отримало 60 хворих, частота об`ектівногоеффекта склала 85% (89% при обмеженій та 84% при распространеннойформе), медіана тривалості життя 17,7 міс. (18,2 і 9,7мес.), 2-річна виживаність 29,6% (49,8% і 11%). Основниміпроявленіямі токсичності 3-4 ступеня були нейтропенія (76%), тромбоцитопенія (42%) і діарея (13%). Автори зробили висновок, що комбінація Камптоі карбоплатина ефективна комбінація для лікування хворих МРЛ.
Недрібноклітинний рак легені (НМРЛ)
Таксотер є найбільш ефективним препаратом для проведеніявторой лінії хіміотерапії у хворих НМРЛ з прогресуванням послепредшествующей терапії з включенням цисплатину. Чи можна улучшітьрезультати монотерапії Таксотером в другій лінії за рахунок іспользованіікомбінацій на його основі? Sande і співавт. використовували комбінаціюКампто в дозі 120 мг / м2 в / в інфузія протягом 90 хвилин з последующімвведеніем Таксотера в дозі 50 мг / м2 протягом 60 хвилин каждие3 тижні 6 курсів лікування [13]. У дослідження було включено 47больних НМРЛ, які раніше отримували хіміотерапії з включенням проізводнихплатіни. Частота об`єктивного ефекту склала 11%, медіана временідо прогресування і тривалості життя 3,4 і 7,4 месяцасоответственно. Основними проявами токсичності 3-4 степенібилі нейтропенія (67%), діарея (30%), слабкість (19%). Автори сделалівивод про хорошу переносимість вивченої комбінації. ДобавленіеКампто до Таксотера не привело до поліпшення результатів хіміотерапіівторой лінії Таксотером тільки.
Комбінації Кампто і вінорельбіна була вивчена в якості хіміотерапіівторой лінії у хворих, які отримували похідні платини і таксанов якості першої лінії. У дослідження було включено 41 хворий, з яких все отримували цисплатин і 27 таксани як первойлініі хіміотерапії. Кампто вводили в дозі 150 мг / м2 і вінорельбінв дозі 25 мг / м2 вводили кожні 2 тижні. Часткові регресії отмечениу 6 (16%) і стабілізація процесу у 10 (24%) хворих. Медіанавремені до прогресування склала 5 міс., Продолжітельностіжізні 7,8 міс. Основними проявами токсичності були нейтропеніяі діарея, яка вимагала госпіталізації 17% хворих. Ізученнаякомбінація має помірну токсичність і збільшує продолжітельностьбольних НМРЛ, які отримують другу лінію хіміотерапії.
Література.
1. Saltz L.B., Cox J.V., Blanke C. et al: Irinotecan plus fluorouraciland leucovorin for metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med.2000, 343: 905-914.
2. Douillard J.Y., Cunningham D., Roth A.D. et al: Irinotecancombined with fluorouracil compared with fluorouracil alone asfirst-line treatment for metastatic colorectal cancer: A multicentrerandomised trial. Lancet 2000, 355: 1041-1047.
3. Morton RF, Goldberg RM, Sargent DJ, Fuchs CS, O`Connell MJ.Oxaliplatin (OXAL) or CPT-11 combined with 5FU / leucovorin (LV) in advanced colorectal cancer (CRC): an NCCTG / CALGB study. Programand abstracts of the 37th Annual Meeting of the American Societyof Clinical Oncology- May 12-15, 2001 San Francisco, California.Abstract 495.
4. Goldberg RM, Morton RF, Sargent DJ, et al. N9741: oxaliplatin (OXAL) or CPT-11 + 5-fluorouracil (5FU) / leucovorin (LV) or OXAL + CPT-11 in advanced colorectal cancer (CRC). Initial toxicityand response data from a GI Intergroup Study. Program and abstractsof the American Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting-May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 511.
5. Tournigand C., Louvet C., Quinaux E. et al. FOLFIRI Followedby FOLFOX Versus FOLFOX Followed by FOLFIRI in Metastatic ColorectalCancer (MCRC): Final Results of a Phase III Study. ChristopheTournigand, Christophe Louvet, Emmanuel Quinaux ,. Program andabstracts of the 37th Annual Meeting of the American Society ofClinical Oncology- May 12-15, 2001 San Francisco, California.Abstract 494.
6. Fuchs CS, Hecht JR, Moore MR, et al. Phase III comparisonof two CPT-11 dosing regimens (weekly x 4 every-6-weeks vs every-3-weeks) in second-line metastatic colorectal cancer (MCRC) therapy. Programand abstracts of the American Society of Clinical Oncology 38thAnnual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 514.
7. Maenpaa J.U., Ala-Fossi S.-L., Kivinen S.T. et al. Docetaxeland irinotecan in the second-line treatment of ovarian cancer: final results of a phase II study. Program and abstracts of theAmerican Society of Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 894.
8. Noda K., Nishiwaki Y., Kawahara M. et al. Irinotecan pluscisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensivesmall-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2002- 346: 85-91.
9. Mori K., Kubota K., Nishiwaki Y. et al. Cisplatin and etoposideplus concurrent accelerated hyperfractionatedd thoracic radiotherapyfollowed by three cycles of irinotecan and cisplatin for the treatmentof limited-stage small-cell lung cancer- updated results: JCOG9903-DI. Program and abstracts of the American Society of ClinicalOncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 1173.
10. Ikuo M., Nishiwaki Y., Noda K. et al. Randomized phase IIstudy of cisplatin, irinotecan, and etoposide combinations administeredweekly or every four weeks for extensive small cell lung cancer: JCOG9902-DI. Program and abstracts of the American Society ofClinical Oncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 1223.
11. Sande J.R., Verdirame J., Hillman S. et al. A phase II studyof irinotecan and docetaxel in patients with recurrent non-smallcell lung cancer. Program and abstracts of the American Societyof Clinical Oncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 1295.
12. Pectasides D.G., Fountzilas G., Rigopoulos A. et al. An outpatientsecond-line chemotherapy with irinotecan and vinorelbine in patientswith non-small cell lung cancer previously treated with cisplatin-basedchemotherapy: a phase II study of Hellenic Cooperative OncologyGroup. Program and abstracts of the American Society of ClinicalOncology 38th Annual Meeting- May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 1307.
Фармакологія кампто