Онкологія-

М.Н. Нариманов

Російський онкологічний науковий центр ім. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

джерело RosOncoWeb.Ru
Рак підшлункової залози відноситься до найбільш резистентним до леченіюопухолям. У 2001 році рак підшлункової залози займав 5 місце посмертно смертей серед пухлинних захворювань в США [1] що об`ясняетсякак неможливістю ранньої діагностики, так і відсутністю еффектівнойсістемной терапії. У цьому році на мітингу ASCO було багато повідомлень, які передбачають, що свідчать про наявність деякого прогрессав цій галузі онкології.

Комбінації з гемцитабином.

Оксаліплатин + гемцитабін.

NCCTG провело дослідження 2 фази, в якому порівнювалася еффектівностькомбінаціі оксаліплатину гемцитабином [2]. У цьому ісследованіігемцітабін призначався в дозі 1000 мг м2 30-хвилинна інфузія 1 та 8 день, оксаліплатин в дозі 100 мг м2 1 день. Цикли повторяліськаждие 3 тижні. У дослідження включалися пацієнти з місцево розповсюджений метастатичним раком підшлункової залози, оцінений 40 паціентов.Об`ектівний ефект відзначений у 6 пацієнтів, у двох з яких зарегістрірованаполная регресія пухлини, медіана виживання становила 6,1 місяців (в порівнянні з історичним контролем лікування гемцитабином 5,6месяцев) з 6-місячної виживанням 50%.

Доцетаксел + гемцитабін.

Рандомізоване дослідження 2 фази провела Європейська Організаціяпо дослідження та лікування раку (ЕОRTC) [3]. У дослідження включено96 пацієнтів, які були рандомізовані на 2 групи: 1) гемцітабін800 мг м2 1 і 8 дні кожен 21 день і доцетаксел 85 мг м2 8 день-2) доцетаксел і цисплатин (доза кожного з препаратів 75 мг м2) кожні 3 тижні. Середня виживаність була вище в групі хворих, які отримали гемцитабін і доцетаксел (7,4 і 6,3 місяців). Режімпредставляет великий інтерес і дослідники планують оценітьрезультати лікування цієї комбінації з монотерапією гемцітабіномв рамках 3 фази.

Hoosier Oncology Group (HOG) також вивчила комбінацію гемцітабінаі доцетаксела в рамках 2 фази дослідження. У дослідження включено40 пацієнтів, гемцитабін у дозі 750 мг м2 і доцетаксел в дозе35 мг м2 призначався в 1,8, 15 дні. Метастатична форма поджелудочнойжелези була у хворі, включених в дослідження. Об`ектівнийеффект комбінації склав 26%, медіана виживаності 7 місяців, а однорічна виживаність 19,3%. Режим був рекомендований HOGдля вивчення в 3 фазі [4].

Пеметрексід (Алімта) + гемцитабін.

Кілька груп вчених вивчали комбінацію гемцитабина і новихантіфолатов. Kindler і колеги провели дослідження цієї комбінацііпрепаратов, в яке було включено 42 пацієнта з діссемінірованнимпроцессом [5]. Гемцитабін призначався в дозі 1250 мг м2 1 і 8 день, пеметрексід 500 мг м2 1 і 21 день циклу. Медіана вижіваемостісоставіла 6,6 місяців, однорічна виживаність 32%. Частотаоб`ектівного ефекту склала 12%, клінічне поліпшення отмеченоу 13,3% оцінених пацієнтів. У 84% пацієнтів була відзначена нейтропенія3 і 4 ступеня. У дослідження 3 фази планується порівняє ьеффектівностьетой комбінації і гемцитабина тільки.

В іншому дослідженні було проведено вивчення комбінації гемцитабін + ралтітрексід [6]. Гемцитабін призначався в дозі 1000 мг м2 1 та 8 день кожен 21 день, ралтітрексед 3 мг м2 1 день. Об`ектівнийеффект відзначений у 29,4% пацієнтів, медіана виживаності составіла7,5 місяців, а 6-місячна виживаність 56%.

Капецитабін + гемцитабін.

Результати іншого рандомізованого дослідження були доложениАвстрійской групою дослідників, яке в рамках 2 фази провелосравнітельное дослідження ефективності гемцитабіну в режімемонотерапіі (2200 мг м2 кожні 2 тижні) і гемцитабіну з капецітабіном.Капецітабін застосовувався в дозі 2 г м2 1-7 дні [7]. У ісследованіебило включено 83оценіваемих пацієнта. Частота об`єктивного еффектабила трохи вище в останній групі (14% в групі хворих, які отримали гемцитабін в режимі монотерапії і 17% в групі хворих, які отримали комбінацію препаратів). У той же час відсоток больнихс об`єктивним ефектом і стабілізацією на тлі лікування був значно вище в групі хворих, які отримали комбінацію препаратів (73% і57%). Частота клінічного поліпшення також була вище в группебольних, які отримали комбінацію гемцитабина і капецитабіну (48,3% і 33%). Середня виживаність була майже однаковою у всіх групах склала 8,2 місяці в групі з гемцитабином в монотерапії і9,5 місяців в групі гемцитабін + капецитабин. Однак, ісследователіне визначали в кожній групі пропорцію метастатических больних.Большое рандомізоване дослідження 3 фази може определітькомбінацію високої дози гемцитабіну і капецитабіну як новий стандартлеченія.

Всі ці дослідження показали деяку перевагу і безопасностькомбінацій з включенням гемцитабіну в порівнянні з монотерапіейгемцітабіном. Виправданість використання комбінацій на основегемцітабіна замість монотерапії гемцитабином має бути подтвержденарезультатамі проведених рандомізованих досліджень.

Таблиця 1.
Результати клінічного застосування гемцитабін містять комбінаційпрі поширеному раку підшлункової залози.

режимЧисло б-нихОЕЧас до прогрес;
сування		Продовж. життяПосилання
Гемцитабін + оксаліплатин4015%4.3 міс.6.1 міс.[2]
Гемцитабін + доцетаксел4915.8%3.6 міс.7.4 міс.[3]
Гемцитабін + доцетаксел 4026%5.0 міс.7.0 міс.[4]
Гемцитабін + капецитабин4117%5.1 міс.9.5 міс.[5]
Гемцитабін + пеметрексід4212%3.1 міс.6.6 міс.[6]
Гемцитабін + ралтітрексід3429.4%2.8 міс.7.5 міс.[7]
Гемцитабін + R115777~ 3446%4.7 міс.6.3 міс.[17]
Гемцитабін + CI-994~ 871.3%3 міс.6.3 міс.[18]
ОЕ-об`єктивний ефект
Не менш цікавим видаються спроби підвищення еффектівностігемцітабіна за рахунок використання фіксованої дози препарату пріего інфузії. Показано, що введення гемцитабіну зі швидкістю 10 мг / м2 / хв постійної інфузії призводить до найбільшого накопичення актівнойтріфосфатной форми гемцитабина в пухлинної клітці. Іспользованнийфармакокінетіческій підхід показав цікаві клінічні результати.Обновленние дані раніше докладені повідомлення свідчать, що при призначенні гемцитабина зі швидкістю 10 мг / м2 / хв до дози1500 мг / м2 щотижня володіє більшою ефективністю в порівнянніз стандартної 30 хвилинної інфузії препарату в дозі 2200 мг / м2еженедельно з точки зору об`єктивного ефекту (29% і 9% відповідно) і тривалості життя (8 міс. і 5 міс. відповідно) у больнихраком підшлункової залози [8]. Даний метод введення гемцітабінадолжен бути протестований в режимах комбінованої хіміотерапііу хворих на рак підшлункової залози.

Чи потрібен нам 5-фторурацилу при лікуванні раку підшлункової залози?

5-фторурацил має ефективність при лікуванні распространенногорака підшлункової залози, зокрема при використанні пролонгірованнихінфузій препарату. SWOG провела дослідження 2 фази комбінацііінфузій 5-фторурацилу (200 мг м2 4 тижні) з щотижневим введеніемлейковоріна, мітоміцину С 10 мг м2 кожні 6 тижнів і ежедневногодіпірідамола (75 мг всередину щодня) [9]. Особливо, ісследователейзаінтересовал цей режим як неад`ювантной хіміотерапііу нерезектабельних хворих, який дозволяє сподіватися на полученіеболее тривалої виживаності у цих хворих. У дослідження биловключено 49 хворих, у 10 пацієнтів зареєстрований об`ектівнийеффект (20,4%). 6 пацієнтів були в подальшому прооперовано вобсязі ГПДР. Медіана виживання була 14 місяців в цій группепаціентов, що не відрізняється від раніше опублікованих результатовіспользованія химиолучевой терапії в групі хворих з местнораспространеннимпроцессом.

Досліджувалися комбінації тривалих інфузій 5-фторурацилу з СРТ-11, оксалиплатином, з гемзар і цисплатином [10,11]. Частота об`ектівногоеффекта в цих дослідженнях склала 20% - 30% з медіаною вижіваемості8,5 і 9,5 місяців.

Наскільки виправдане застосування променевої терапії?

Гемцитабін потенциирует ефект променевої терапії, в зв`язку з чембило проведено 2 клінічних дослідження 2 фази. В одному случаелеченіе призначалося до оперативного лікування, тобто як неад`ювантнойтерапіі, в іншому після операції в якості ад`ювантного леченія.Группа дослідників з M.D. Anderson сancer Centre у потенціальнорезектабельних хворих на рак підшлункової залози призначали гемцітабінв дозі 400 мг м2 щотижня 7 тижнів спільно з променевою терапією (10 фракцій в СД 30 Гр, початок променевої терапії через 3 дня после1-го введення гемцитабіну) [12]. З 86 пацієнтів 75 (87%) биліподвергнути хірургічного лікування (у 7 хворих почалося прогрессірованіезаболеванія і 4 хворих були протипоказання до хірургіческомулеченію. У 64 (74%) хворих вдалося виконати резекцію органа.Во час операції у 2 хворих відзначена повна регресія пухлини, також у 50% часткова регресія, підтверджені і морфологіческі.Медіана виживання для всіх пацієнтів склала 21 місяць. Такимобразом, отримані дані становлять великий інтерес і могутпродолжать вивчатися в подальших дослідженнях.

Друга група вчених з Мічигану [13] використовувала гемцітабінс променевою терапією як ад`ювантного лікування хворих ракомподжелудочной залози. Після операції гемцитабін вводився в дозе1 г м1 1,8,15 дні кожні 28 днів і хворі отримували променеву терапіюв дозі 39 Гр, медіана виживаності всіх хворих склала 16,5месяцев.

Нові протипухлинні препарати при раку підшлункової залози.

Інгібітор фарнезілтрансферази R115777 продовжує вивчатися пріраке підшлункової залози [18]. Дослідники з SWOG провеліісследованіе R115777 лікуванні 48 дисемінованих і местнораспространеннихбольних раком підшлункової залози. R115777 призначався внутрьв дозі 300 мг м2 2 рази в день протягом 21 дня, кожні 28 дней.Медіана виживаності склала 3 місяці, що свідчить оботсутствіі істотного протипухлинного ефекту препарату.

Передбачалося, що R115777 здатний підсилювати ефект существующіхпротівоопухолевих препаратів. З цією метою у хворих местнораспространеннимілі дисемінований рак підшлункової залози було проведенорандомізірованной досліджень, в якому все больнеие получалігемцітабін в дозі 1000 мг м2 щотижня 7 або 8 тижнів. При етомодной групі хворих одночасно з гемцитабином призначали R115777внутрь в дозі 200 мг м2 2 рази в день, а інший плацебо [16] .У дослідження було включено 688 пацієнтів, з них 77% больнихімелі віддалені метастази. Частота об`єктивного ефекту в группегемцітабін + R115777 і гемцитабін + плацебо була однаковою ісоставіла 6%, медіана тривалості життя 193 дня і 182 днясоответственно, 1-річна виживаність 27% і 24% соответственно.Полученние дані свідчать про відсутність клінічно значімогосінегізма між гемцитабином і R115777 при лікуванні хворих ракомподжелудочной залози.

висновки:

Результати лікування поджелудочного раку, представлені на мітінгеАSCO, показали невеликі, але в той же час дуже важливі достіженіяю протипухлинної хіміотерапії. Використовуючи гемцитабін або комбінацііна його основі вдалося збільшити середню тривалість жізнібольних з віддаленими метастазами до 6-8 місяців і местнораспространеннимпроцессом до 10-14 місяців. До сих пір ніхто не почув убедітельнихданних, що комбінації на основі гемцитабина мають преімуществапо порівнянні з терапією гемцитабином тільки. Разом з тим, результатиполученние при комбінуванні гемцитабина з капецитабіном заслужіваютпроведенія рандомізованих досліджень. Залишається неясною рольлучевой терапії у хворих местнораспротсраненним раком поджелудочнойжелези. Нещодавно опублікований метааналіз досліджень по іспользованіюлучевой терапії передопераційної або післяопераційні у больнихместносраспространенним раком підшлункової залози показав отсутствіеулучшенія результатів [17]. Автори даної роботи підкреслюють, що можливі переваги химиолучевой терапії у хворих даннойгруппи швидше за все обумовлені системним впливом хіміопрепаратів, ніж ефектом променевої терапії. Не в повній мірі виправдовуються нашінадежди на появу нових лікарських засобів з целенаправленниммеханізмом дії. Інгібіторованіе ферменту фарнезілтрансферазис допомогою R115777, що переслідує мету інактивацію білка переносчіскасігнала Ras, не привело до поліпшення результатів хіміотерапії гемцітабіном.В даний час проводяться клінічне іспитаніея багатьох новихпротівоопухолевих агентів, серед яких включають інгібіторирецепторов чинників зростання, ангіогенезу, циклінзалежної кінази т.д., які залишають надію на поліпшення результатів леченіябольних раком підшлункової залози.

Література.

1. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M: Cancer statistics, 2001.. CA Cancer J Clin. 2001-51: 15-36.

2. Alberts SR, Townley P, Cha SS, et al. Oxaliplatin and gemcitabinefor patients with advanced pancreatic adenocarcinoma: a NorthCentral Cancer Treatment Group (NCCTG) phase II study. Programand abstracts of the 38th Annual Meeting of the American Societyof Clinical Oncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract501.

3. Lutz MP, DucreuxM, Wagener T, et al. Docetaxel / gemcitabineor docetaxel / cisplatin in advanced pancreatic carcinoma: a randomizedphase II study of the EORTC-GI group. Program and abstracts ofthe 38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology-May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 498.

4. Schneider BP, Ganjoo KN, Seitz DE, et al. Phase II study ofgemcitabine and docetaxel in combination for advanced pancreaticcancer - a Hoosier Oncology Group study. Program and abstractsof the 38th Annual Meeting of the American Society of ClinicalOncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 546.

5. Kindler HL, Dugan W, Hochster H, et al. Clinical outcome inpatients with advanced pancreatic cancer treated with pemetrexed / gemcitabine.Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the AmericanSociety of Clinical Oncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 499.

6. Van Laethem J, Van Maele P, Polus M, et al. Raltitrexed (Tomudex) and gemcitabine (Gemzar) in advanced pancreatic carcinoma: a Belgianmulticentre phase II study. Program and abstracts of the 38thAnnual Meeting of the American Society of Clinical Oncology- May18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 547.

7. Scheithauer W, Schull B, Ulrich-Pur H, et al. Gemcitabinealone or in combination with capecitabine in patients with advancedpancreatic adenocarcinoma. Program and abstracts of the 38th AnnualMeeting of the American Society of Clinical Oncology- May 18-21,2002- Orlando, Florida. Abstract 500.

8. Tempero M, Plunkett W, Ruiz van Haperen V, et al. Randomizedphase II trial of dose intense gemcitabine by standard infusionvs. fixed dose rate in metastatic pancreatic adenocarcinoma. Programand abstracts of the 35th Annual Meeting of the American Societyof Clinical Oncology- May 15-18, 1999 Atlanta, Georgia. Abstract1048.

9. Isacoff WH, Benedetti J, MacDonald JS, et al. Continuous infusion5 fluorouracil, leucocorin, mitomycin C and dipyridamole in patientswith locally advanced unresectable pancreatic adenocarcinoma --a phase II trial of the Southwest Oncology Group. Program andabstracts of the 38th Annual Meeting of the American Society ofClinical Oncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract544.

10. Conroy T, Paillot B, Francois E, et al. Irinotecan (CPT-11), oxaliplatin (L-OHP) plus 5-FU / leucovorin (5FU / LV) as first linechemotherapy in patients with a advanced pancreatic adenocarcinoma.Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the AmericanSociety of Clinical Oncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 585.

11. Philip P, Zalupski M, El-Rayes B, et al. Phase II study ofgemcitabine, cisplatin, and infusional 5-fluorouracil in patientswith metastatic pancreatic cancer. Program and abstracts of the38th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology-May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 590.

12. Wolff RA, Evans DB, Crane CH, et al. Initial results of preoperativegemcitabine-based chemoradiation for resectable pancreatic adenocarcinoma.Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the AmericanSociety of Clinical Oncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 516.

13. Allen AM, Zalupski MM, Eckhauser FE, et al. A phase I trialof radiation dose escalation with concurrent full dose gemcitabinefollowing resection of pancreatic cancer. Program and abstractsof the 38th Annual Meeting of the American Society of ClinicalOncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 549.

14. Cohen SJ, Ho L, Ranganathan S, et al. Phase II and pharmacodynamictrial of the farnesyl transferase inhibitor R115777 as initialtherapy in patients with metastatic pancreatic adenocarcinoma.Program and abstracts of the 38th Annual Meeting of the AmericanSociety of Clinical Oncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 545.

15. MacDonald JS, Chansky K, Whitehead R, et al. A phase II studyof farnesyl transferase inhibitor R115777 in pancreatic cancer.A Southwest Oncology Group (SWOG) study. Program and abstractsof the 38th Annual Meeting of the American Society of ClinicalOncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 548.

16. Van Cutsem E, Karasek P, Oettle H, et al. Phase III trialcomparing gemcitabine + R115777 (Zarnestra) versus gemcitabine + placebo in advanced pancreatic cancer. Program and abstractsof the 38th Annual Meeting of the American Society of ClinicalOncology- May 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract 517.

17. Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD, et al. Adjuvant chemoradiotherapyand chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomizedcontrolled trial. Lancet. 2001-358: 1576-1585.


Поділитися в соц мережах:

Cхоже