Варіанти образраспознающіх рецепторів prrs. Toll-подібні рецептори

секретуються PRRs - Це білки рідких середовищ організму. Для «хвостів» цих молекул є спеціальні рецептори на мембранах фагоцитів, що забезпечує передачу інформації з розчину в клітини вродженого імунітету. Серинові протеази 1 і 2, асоційовані з маннансвязивающім лектинів (Maspl і Masp2), подібно протеазам класичного шляху активації комплементу С1r і C1s. Однак, протеази маннансвязивающего пектину активуються при зв`язуванні з мікробним лигандом.

ендоцітозного PRRs локалізуються на поверхні фагоцитів. Після розпізнавання PAMPs мікробів PRRs опосередковують поглинання патогена і його доставку до лізосомам для розщеплення. Процессірованной пептиди представляються молекулами МНС на поверхні макрофагів Т-лімфоцитам. До ендоцітозного PRRs належить маннозний рецептор макрофаги, що розпізнає термінальну манозу і залишки фукоза на клітинних стінках бактерій, і опосередковує їх фагоцитоз. Інший ендоцітозного PRR - макрофагальний рецептор-сміттяр, що розпізнає поліаніонні ліганди (двунитчатую ДНК, ЛПС, ліпотейхоевая кислоти), при зв`язуванні з бактеріальної стінкою сприяє кліренсу бактерій з кровообігу. PRRs підсилюють фагоцитарні функції ефекторів вродженого імунітету і забезпечують видалення всіх зруйнованих фрагментів клітин.

сигнальні PRRs розпізнають PAMPs і активують шляхи передачі сигналу для експресії різноманітних генів імунної відповіді, включаючи прозапальні цитокіни Даний клас рецепторів включає еволюційно законсервовані, так звані Toll-подібні рецептори (TLR), «дзвонять» на мембрані клітини, «оповіщають про прихід чужого».

Toll-подібні рецептори (TLR). Перший рецептор Toll-сімейства, що реагує з паттернами мікроорганізмів, був ідентифікований у дрозофіл. У них виявлено ген, відповідальний за формування дорсо-вентральній полярності в ембріогенезі, а також, що забезпечує вроджений імунітет проти грибків.

цитоплазматические домени рецептора IL-1 ссавців і Toll у дрозофіл, названі TIR доменом (Toll / IL-1 гомологічний домен), мають гомологічним будовою і індукують шляху передачі сигналу, що активує транскрипцію ядерних факторів-кВ (NF-kB).

Гомологи Toll дрозофіли у ссавців отримали назву Toll-подібні рецептори. У людини одним з перших був ідентифікований TLR4. TLR стимулюють активацію сигнального шляху NF-kB з експресією різних цитокінів та костімулірующіх молекул, що є вирішальним фактором для формування адаптивного імунної відповіді. У зв`язку з цим зроблено припущення про функціонування TLR як рецепторів вродженої імунної системи. Зараз в сімействі Toll-подібних рецепторів у людини відомо близько 23 членів (TLR-TLR23), однак не всі вони є досить добре охарактеризованих. У миші не виявлене TLR10, але виявлений TLR11. Миші, дефектні по TLR11 гену чутливі до уропатогенов інфекцій.

Трансмембранні Toll-подібні рецептори характеризуються позаклітинним NH-кінцем і внутрішньоклітинним СООН-кінцем. TIR домен (Toll / IL-1 гомологічний домен) TLR, що складається з 200 амінокислот і містить три висококонсерватівних ділянки, опосередковує взаємодію між Toll-подібними рецепторами і молекулами, які здійснюють трансдукцію сигналу.

Toll-подібні рецептори експресуються на клітинах, які здійснюють першу лінію захисту - нейтрофилах, макрофагах, ДК, ендоте-ліальних і епітеліальних клітинах слизових тканин. Нещодавно виявлено, що NK-клітини людини експонують наступні рецептори: TLR3, TLR7, і TLR8. TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 і TLR11 розташовуються на поверхні клітини. TLR7, TLR8 і TLR9, що розпізнають структури, подібні нуклеїнових кислот, локалізуються внутрішньоклітинно.

TLR1 (Ген локалізований на 4р14 хромосомі) високо експресувати на клітинах селезінки і клітинах периферичної крові. Передбачається, що TLR1-рецептори функціонують як корецепторів, однак прямі ліганди рецептора не встановлені і точна функція залишається до кінця неясною. Показано, що в комплексі з TLR2 рецепторами вони беруть участь у відповіді на тріацілірованние ліпопротеїни.

TLR2 (4q 31 / 3-32) відіграють ключову роль у реагуванні на продукти грампозитивних бактерій, мікобактерій, дріжджів. Широкий спектр підтримуваних патернів TLR2 (пептідогліканов, ліпопротеїнів і ліпотейхоевая кислот клітинної стінки) пов`язаний з можливістю утворення даними рецепторами гетеродімери з іншими TLR. TLR2 утворюють димери з TLR6 і беруть участь в розпізнаванні пептідогліканов і діацілірованних ліпопептідов грампозитивних бактерій і мікоплазм. Дімерізуясь з TLR1, рецептор розпізнає тріацілірованние ліпопротеїни, такі як Borrelia burgdorferi OspA.

TLR3 (4q35) розпізнають двухцепочечную РНК, молекулярні структури вірусів, але не проводять сигнал від одноцепочечной РНК або двухцепочечной ДНК. У мишей, дефіцитних по TLR3, спостерігається зниження відповіді на поліінозін-поліцітідін (синтетичний аналог двухцепочечной РНК), в той час як чутливість клітин, що експресують TLR3, на нього зберігається.

Серед усіх TLR найбільш вивчений TLR4 (9q32-33). Він експресується в організмі на поверхні макрофагів, нейтрофілів, ДК, Т-, В-лімфоцитів і інших. Навпаки, у мишей, нокаутованих по TLR2 гену, відповідь на ЛПС зберігається. У TLR-опосередкованому розпізнаванні бере участь ще білок MD2, а розпізнавання ЛПС здійснюється комплексом, що складається з декількох компонентів: CD14, TLR4, MD2. TLR4 і MD2 знаходяться у зв`язаному стані, a CD14 втягується в комплекс після зв`язування ЛПС.