Муd88-дефіцитні стану. Імуномодулятори

У МуD88-дефіцитних мишей погіршується здатність передачі сигналів через TLRs і їх макрофаги не продукує прозапальні цитокіни у відповідь на бактеріальні компоненти. Незважаючи на те, що TLR4 і TLR3 можуть зв`язуватися з іншими адаптерні білками за відсутності MyD88 і TLRs безпосередньо розпізнають широкий спектр чужорідних патогенів, вроджена імунна система у Му088-делетірованних мишей виявляється нездатною викликати ефективну імунну відповідь Му088-нульові миші демонструють високу чутливість до різних патогенів , включаючи Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus, Toxoplasma gondii, Mycobacterium avium. У них знижується продукція IL-12, TNF-a, IFN-y і натрію оксид NO синтетази-2.
У той же час у мишей з дефіцитом по TLR2, TLR4 або TLR6, але з повноцінним MyD88, не відзначається істотних дефектів в резистентності до аерогенної туберкульозної інфекції.

У ряді досліджень показано, що у мишей, дефіцитних по MyD88 може зберігатися нормальний адаптивний імунну відповідь проти внутрішньоклітинних патогенів Listeria monocytogenes і Borrelia burgdorferi, що свідчить, про те, що MyD88 не є строго необхідним для формування ефективного адаптивного імунної відповіді. Ці дані узгоджуються з тим, що у мишей, дефіцитних по MyD88 і TRIF, відсутні TIR доменні сигнали при схоронності нормальних лімфоїдних органів, лімфоїдної архітектури і иммуноглобулинового рівня. Однак у MyD88 дефіцитних мишей все TLR-9-ініційовані сигнали скасовуються, а TLR4-ініційовані сигнали у них трансдуціруются шляхом включення різних адаптерних молекул (TIRAP), що ведуть до експресії костімулірующіх молекул на ДК, але без індукції IL-12.

До того ж, протеїн 10 (IP-10, CXCL-10) стимулюється під впливом IFN-y навіть в Му088-дефіцитних макрофагах у відповідь на ЛПС. Молекула IRF-3 відіграє ключову роль в транскрипції IP-10 гена, тому передбачається, що активація IRF-3 необхідна для TLR-опосередкованої клітинної активації по MyD88-незалежного шляху. Далі нижележащие від TLRs регуляторні механізми і сигнальні шляхи, такі як Rac1-P13K-AKT, активуються TLR2. Ці дані свідчать про існування альтернативного шляху активації адаптивного імунної відповіді. Таким чином, ці відкриття підводять до висновку про те, що захист господаря, незалежно від того, чи грає вона необхідну або надлишкову роль у формуванні специфічних компонентів, залежить і від природи мікробів.

імуномодулятори

Швидка захист від будь-якого патогена (протягом годин з моменту інвазії) може бути створена шляхом стимуляції системи вродженого імунітету з допомогою препаратів мікробного походження, що несуть консервативні структури мікроорганізмів, які розпізнаються рецепторами системи ефекторів. Це призводить до виявлення патогена (сигнал небезпеки), активації ефекторних механізмів системи протягом годин, запуску процесів елімінації патогена і формування адаптивного імунітету проти конкретного патогена протягом 7-14 діб.

безсумнівно, в ході інтенсивного розширення знань про природжений імунітет уявлення про механізми дії його будуть розвиватися, будуть розширюватися і знання про вплив імуномодулюючих препаратів на ефектори імунної системи, однак ключовий механізм - активація системи патоген-асоційованими молекулярними структурами - залишиться, на наш погляд, незмінним.

В даний час в клінічній практиці з позитивним терапевтичним ефектом застосовують імуномодулятори мікробного походження. Їх можна розділити на природні (рибомунил, бронховаксом, респівакс, ІРС-19, имудон, іммуновак-ВП-4, піцібаніл, анатоксин стафілококовий очищений, продигиозан, нуклеинат натрію і ін.) І напівсинтетичні (ликопид). Загальною властивістю імуномодуляторів мікробного походження є наявність в їх складі однієї або декількох патоген-асоційованих молекулярних структур мікроорганізмів (пептидогликан або його структурна одиниця, ЛПС, РНК, ДНК, тейхоевие кислоти і ін.), Які є лігандами для рецепторів клітин вродженого імунітету і, що призводять їх до активації.

Висока клінічна ефективність застосування перелічених препаратів на тлі базисної терапії доведена в численних клінічних випробуваннях при лікуванні хронічних запальних, алергічних та інших захворювань. Ці дані наведені в протоколах клінічних випробувань препаратів, в тому числі, контрольованих, і докладно узагальнені в ряді оглядів.

Незважаючи на багаторічне успішне використання імуномодуляторів мікробного походження в комплексній терапії різних захворювань і наявні експериментальні і клінічні дані їх дії на імунну систему, клітинні та молекулярні механізми, що відбуваються в організмі у відповідь на їх введення, залишаються охарактеризованими недостатньо. З`ясування цих механізмів з урахуванням останніх досягнень імунології дозволило б проводити цілеспрямовану иммунокоррекцию, використовувати раніше невідомі властивості цих препаратів і розширити показання до їх застосування.

У цьому розділі розглянуті відомі на сьогоднішній день дані про механізми дії деяких імуномодуляторів мікробного походження, які в подальшому ми використовували в своїх дослідженнях. Велика частина цих досліджень проведена на етапах розробки та доклінічних випробувань препаратів.