Сигнали toll-подібних рецепторів. Роль молекули myd88

Через впізнавання родинних лігандів TLR індукують експресію різних захисних ефекторних механізмів вродженого імунітету. Вони включають запальні цитокіни і хемокінів, антимікробні пептиди, костімулірующіе молекули, МНС-молекули та інші ефектори, необхідні для захисту клітин господаря від вторгнення мікроорганізмів і прімірованія адаптивного імунної відповіді.
Після взаємодії з лигандом відбувається димеризація TLRs, в результаті чого вони зазнають конформаційні зміни, необхідні для залучення сигнальних молекул каскадних реакцій.

Практично всі сигнали активації генів-мішеней, що йдуть від TLRs опосередковуються включенням адаптерного білка MyD88 (білок первинної відповіді мієлоїдній диференціювання 88) При цьому в результаті активації ядерного транскрипційного фактора NF-kB, або через інші шляхи формується швидкий протектівний відповідь.
більшість TLRs вимагають MyD88- TLR4 можуть передати сигнали, використовуючи TRAM (TRIF-related adapter molecule) і TRIF (TIR domain-containing adapter inducing IFN-B). Подібно MyD88, цей шлях може активувати NF-kB.

MyD88 може також брати участь і в активації інших запальних сигнальних шляхів (наприклад, IL-1 and IL-18). Однак TLR3 and TLR4 можуть використовувати альтернативні адаптери, такі какТоН / IL-l рецептор резистентний домен - TIR (Toll / IL-1 receptor resistance) - містить адаптер, що індукує IFN-B - TRIF (TIR domain-containing adapter inducing IFN-B) і TRIF-подібну адаптерні молекулу - TRAM (TRIF-related adapter molecule- використовувана TLR4).

дані адаптери можуть активувати відповідь, що відрізняється від МуD88-залежного шляху. Наприклад, TLR4 може використовувати MyD88 / TIR домен-якому адаптерний білок (MyD88 / TIR domain-containing adapter protein) або TRAM / TRIF адаптерні пару для генерування різних відповідей. Останній шлях грає важливу роль в індукції дозрівання ДК. Відомо, що МуD88-незалежний шлях веде до ЛПС-опосередкованого дозріванню дендритних клітин (ДК) і індукції проліферації Т-клітин.
MyD88 зазвичай активує ядерний фактор NF-kB, TRAM і TRIF активують IFN-регулюючі чинники IRF-3 і IRF-7, а також можуть індукувати пізню активацію NF-kB.

ЛПС є основним компонентом зовнішньої мембрани грамот-ріцательно бактерій. У відповідь на ЛПС в організмі-господаря відбувається експресія прозапальних цитокінів: TNF-a, IL-6, IL-12, INF-b і білків (наприклад, індуцібельная NO-синтетаза).

розпізнавання ЛПС опосередковано трьома продуктами різних генів CD14, TLR4 і MD2. Однак першим білком, які беруть участь в розпізнаванні ЛПС, є ЛПС зв`язуючий білок (ЛСБ), що виробляється в печінці як білок гострої фази. За допомогою ЛСБ полегшується взаємодія потрійного комплексу з CD14, що дає можливість перенести ЛПС на ЛПС-рецепторний комплекс (CD14-TLR4-MD2) і індукувати дімерізацію TLR4.

активоване TLR4 привертає Адапторная білок MyD88, асоційований з IRAK (серінтреоніновая протеинкиназа, до IL-1 рецептор-асоційованої кінази). IRAK надалі аутофосфоріліруется і взаємодіє з TRAF6 Адапторная білком (TNF-рецептор-асоційований фактор 6). Дані кінази фосфорилируют 1-кВ по залишкам серину, позначаючи, таким чином, 1-кВ для деградації і вивільнення АР-1 і NF-kB і, що переміщуються в ядро, і стимулюють активацію транскрипції різних генів запальної та імунної відповіді.

Є дані про те, що Toll-подібні рецептори розпізнають ендогенні ліганди крім білків теплового шоку HSP60, HSP70, др96, ще й багато інших, включаючи фібриноген, домен А фибронектина, b-дефензіни 2 з різних джерел, що в кінцевому підсумку веде до вироблення прозапальних цитокінів, хемокінів моноцитами, макрофагами і ДК.

сигнали, запускаються лигандами TLR2 не регулюють експресію INF-індуцибельних генів, і це свідчить про те, що TLR2 не використовує МуD88-незалежний шлях. При МуD88-незалежному шляху активації ключову роль відіграє ІФ-регуляторний фактор (IRF3), що включає пізню фазу активації NF-kB. В результаті цього процесу відбувається експресія ІФН-індуцибельних генів і продукція ІФН-b.