Значення дендритних клітин. Подання антигенів дендритних клітин

В останні роки в літературі з`являються повідомлення про використання вродженої розпізнає для розвитку нових підходів імунотерапії. Як зазначалося раніше, ДК є ключовими ефекторами вродженої імунної системи і регуляції напрямки розвитку адаптивного імунітету. Ці властивості ДК визначили значний інтерес до можливості їх використання в модуляції імунної відповіді при різній патології. Однак більша частина клінічних досліджень сфокусована на застосуванні ДК при лікуванні пухлин. Теоретично це обгрунтовується тим, що з`єднання слабоіммуногенних пухлинних антигенів з ДК може посилити і прискорити їх уявлення Т-лімфоцитам, а також, завдяки експресії регуляторних цитокінів ДК (особливо IL-12, IFN), обумовити розвиток імунної відповіді по Тh1 типу.

Відпрацьовано вимоги, що пред`являються до ДК, використовуваним для приготування протипухлинних і протиінфекційних вакцин. ДК повинні бути зрілими і характеризуватися фенотипом CD83, CD80, CD86, HLA-DR, CD14. Найбільш доступною і широко використовуваною є процедура отримання ДК з CD14 моноцитів периферичної крові, яку проводять в два етапи. На першій стадії моноцити диференціюються в незрілі ДК у присутності rGM-CSF і rlL-4 протягом 5-6 днів. На другій стадії ініціюється дозрівання ДК під впливом додаткових чинників. Як індукторів диференціювання ДК зазвичай використовують середу, кондиціонованих моноцитами, що містить TNF-u, IL-1b та інші цитокіни, простагландин Е2, або рекомбінантні TNF-u, IL-1b. Крім зазначених биорегуляторов, дозрівання ДК і індукцію секреції IL-12 можуть викликати різні ЛПС і деякі препарати, наприклад лейкінферон.

Для отримання ДК-вакцин, ДК in vitro инкубируют з пухлинними або бактеріальними, або вірусними антигенами (пептиди, лізати пухлинних і бактеріальних клітин, кДНК, мРНК пухлинних і бактеріальних антигенів, вбудованих в вірусний вектор).

В даний час існують три основні стратегії уявлення антигену ДК з метою подальшого клінічного їх використання. Антигени можуть бути інкорпоровані в ДК: 1) у формі кДНК або мРНК- 2) у формі специфічних антигенів (використовуються лізати клітин пухлини або бактерій) - 3) у формі опухолеспеціфіческіх пептидів або пептидів з невідомої послідовністю з аутологічних пухлин, або бактеріальних пептидів. Дані вакцинні конструкції можуть контролювати Т-клітинний імунітет, забезпечуючи молекулярну базу для активації Th1-клітин АПК. Обмеженням використання пептидів є залежність їх з HLA фенотипом пацієнта.
У ряді випадків клітини пухлини виділяють імуносупресивні фактори або фактори, що перешкоджають нормальному розвитку АПК (IL-6, простаноїди).

мієлоїдні ДК набувають здатність активувати наївні CD8 `Т-клітини тільки після взаємодії з Th-клітинами (CD40-активація). Диференціація CTL у онкологічних хворих при ДК-вакцинації може бути індукована зрілими ДК, індукованими TNF-a + IL-1B + IL-6 + простагландин Е2. Вважається, що ці ДК можуть зазнавати СО40-активацію в організмі хворого. Зрілі ДК, що представляють АНІГ на молекулах МНС I класу, можуть стати мішенню для CD8 `CTL- даний механізм обмежує час життя зрілих ДК і сприяє завершенню Т-клітинної відповіді. Плазмацітоідние ДК, можливо, не можуть досягти порога активації CD8 * Т-лімфоцитів. При цьому навіть зрілі плазмоцітоідниеДК, отримані за допомогою CD40L, індукують диференціювання наївних Т-клітин в регуляторні, але не в CTL.
Однак інтерферони I типу плазмацітоідних ДК сприяють дозріванню мієлоїдних ДК, підвищуючи їх резистентність до вірусів і посилюють здатність активувати CD8 Т-лімфоцити.

розчинні білкові антигени надходять в регіонарні лімфовузли декількома порціями. Експерименти на мишах демонструють, що відразу після підшкірного введення розчинної антигену значна його частина без участі ДК надходить з потоком лімфи в регіонарні лімфовузли, де поглинається і представляється резидентними мієлоїднимі ДК. Це індукує проліферацію наївних Т-клітин і синтез IL-2. На цій стадії вони ще залишаються неполяризована. Через добу в регіонарні лімфовузли з місця ін`єкції починають мігрувати антігеннагруженние зрілі дермальниє ДК. Ці ДК сприяють продукції IL-2 і IFN-y Т-клітинами. Передбачається, що клітини Лангерганса починають прибувати в регіонарні лімфовузли ще пізніше - на 3-4-у добу.

розчинні антигени, введені в тканину мозку лабораторних тварин викликають проліферацію Т-клітин в регіонарних (глибоких шийних) лімфатичних вузлах. Навпаки, низьковірулентні віруси, введені в тканину мозку, викликають Т-клітинну відповідь з великим запізненням, а убита БЦЖ взагалі не розпізнається адаптивної імунної системою. Таким чином, індукція відповіді на корпускулярні антигени, можливо, залежить від поглинання антигену тканинними ДК у вогнищі інфекції з їх подальшою міграцією в регіонарні лімфатичні вузли.