Епітеліальний контроль бактерій в кишечнику: мамри і prr
запальний відповідь служить захистом від потенційної загрози пошкодження тканин. Запалення - це запрограмований, добре організований відповідь організму хазяїна, метою якого є мобілізація лейкоцитів для захисту від потенційних патогенів та участі в первісному відповіді при пошкодженні тканин.
Запальний процес починається, коли ендогенні або екзогенні сигнали про потенційну небезпеку індукують локальне вивільнення розчинних запальних медіаторів або хемо-таксіческіх факторів, які підвищують проникність судин і привертають запальні клітини (спочатку нейтрофіли, а пізніше моноцити і лімфоцити). Під час гістологічного дослідження можна виявити набряк і лейкоцитарну інфільтрацію в запальної тканини.
Далі детально описані механізми, за допомогою яких кишечник відповідає на дію мікроорганізмів і продуктів їх життєдіяльності. Спочатку викладено, яким чином кишковий епітелій розпізнає мікроорганізми, потім детально описані сигнальні шляхи, активовані цими сенсорними механізмами. І, нарешті, дано опис ефекторних молекул, індукованих цими сигналами і показана їх роль в захисті організму хазяїна.
Епітеліальний контроль бактерій: Мамри і PRR
ентероцита можуть розпізнати потенційний інфекційний агент за допомогою загальної схеми контролю за бактеріями і запальною відповіддю, властивим практично всім мультіклеточним еукаріотичних організмів, включаючи безхребетних тварин і рослини. Множинні рецептори, звані паттернраспознающімі рецепторами (PRR), диференційовано розпізнають і пов`язують особливі мікробні ліганди - асоційовані з мікроорганізмами молекулярні патерни (Мамри) - і передають сигнали всередину клітини.
Сама назва «асоційовані з мікроорганізмами молекулярні патерни»Вказує на те, що біохімічні процеси визначаються і обмежуються мікроорганізмами. До Мамри відносяться такі складні макромолекули, як ЛПС, пептидоглікану (ПГН) і ліпопротеіни- немодифіковані поліпептиди (флажеліну) і нуклеїнові кислоти (CpG-збагачена ДНК, дволанцюжкова РНК (дцРНК)). Специфічні Мамри можуть бути характерними для специфічних класів мікроорганізмів.
Наприклад, стінки грамнегативних клітин містять ЛПС, стінки грампозитивних клітин - ПГН, а певні вірусні геноми кодують дцРНК. Доведено, що комменсальной мікрофлора кишечника містить Мамри і при певному стані організму хазяїна нормальна мікрофлора може надавати прозапальний ефект.
З точки зору захисту організму господаря Мамри мають оптимальний склад з патернів, які є ключовими для життєздатності мікроорганізмів, що зводить до мінімуму то структурний різноманітність, яке може проявити прокаріоти щоб уникнути свого виявлення. Однак через ефективності Мамри в розпізнаванні еукаріот у бактерій розвинулася виражена здатність до модифікації і «маскування» цих структур. Подібна стратегія включає инкапсуляцию зі складними вуглеводами, модифікації в структурі ЛПС або зміни на рівні генів (перемикача фази генів флажеліну).
Можливо, імунна система хребетних так себе проявляє в процесі протистояння між бактеріями, що мають Мамри і володіють додатковою можливістю розмноження, і модифікацією PRR клітин господаря.
Паттернраспознающіе рецептори і їх ліганди
TLR1 TLR2 TLR3 TLR4 TLR5 TLR6 TLR7 TLR8 TLR9 TLR10 TLR11 NOD1 NOD2 | ліпопротеїни Ліпопротеїн, ліпотейхоевая кислота і ін. дволанцюжкова РНК липополисахарид флажеліну невідомо невідомо невідомо Неметілірованная CpG-збагачена ДНК невідомо Уропатогенов Escherichia coli грамнегативний пептидогликан Грампозитивний і грамнегативний пептидоглікани |
терміном «паттернраспознающій рецептор»Називають еукаріотичний рецептор, який по-особливому взаємодіє з одним або декількома Мамри. В даний час з PRR у ссавців найбільш добре вивчені Toll-подібні рецептори. Геном людини містить принаймні 10 встановлених на сьогоднішній день TLR. Для деяких з них уже відомі відповідні Мамри. Разом з тим деякі TLR-ліганди, можливо, не є Мамри, а являють собою ендогенні медіатори запалення.
Цей напрямок на сьогоднішній день є дуже перспективним в плані подальшого вивчення. У структурному відношенні TLR являють собою трансмембранні рецептори, до складу яких входять два незмінних структурних фрагмента. Позаклітинна частина містить домен з збагачених лейцином повторів (LRR) і служить для розпізнавання і зв`язування Мамри. Внутрішньоклітинна частина, відома як рецепторний домен Toll / IL-1 (TIR), взаємодіє з передавальними сигнал білками цитоплазми, активуючи їх. Це питання буде розглянуто далі.
Зрозуміло, що TLR не повинні рутинно активуватися комменсальной мікрофлорою і продуктами її життєдіяльності, оскільки це призводило б до постійно існуючого запалення в кишечнику. Епітеліальний бар`єр і особливе розташування PRR служать для попередження активації TLR. Наприклад, TLR5 розташовані уздовж базолатеральной мембрани клітин, захищені від вмісту просвіту кишки і мають стійку позицію для виявлення пошкоджень в міжклітинних бар`єри.
інші TLR можуть бути в складі вакуолярного мембран, що дозволяє їм розпізнавати те, що потрапляє в клітку в результаті ендоцитозу і піноцитозу і може становити потенційну загрозу для організму хазяїна. Невідповідний TLR-сигнал також може регулюватися шляхом контролю з боку цитоплазматичної сигнальної трансдукції.
Епітеліальні клітини можуть виявляти розчинні інтра- цитоплазматические Мамри і розпізнавати певні бактерії (родів Shigella, Listeria) і кишкові віруси, що мають внутрішньоклітинну стадію в складі свого життєвого циклу. Сімейство нуклеотідсвязивающіх олігомерних доменів (NOD) PRR виступає в ролі посередника в процесі клітинного цитоплазматического розпізнавання Мамри, забезпечуючи таким чином можливість виявлення проникли бактерій, що не розпізнаних поверхневими рецепторами. Подібно TLR, NOD-протеїни мають модулярную структуру. LRR-лігандсвязивающіе фрагменти взаємодіють зі специфічними Мамри (муропептідним компонентом ПГН).
З-кінці NOD1- і NOD2-протеїну відрізняють домен активації та рекрутування каспаз (CARD), що представляє собою в функціональному відношенні аналог TIR-домену в TLR, який бере участь в активації вторинного месенджера для наступних сигнальних шляхів.
Отже, еукаріотичні клітини мають специфічні механізмами, що дозволяють виявляти сліди життя прокаріотів.