Мутації і дуплікації генів dax1, sox9. Невідповідність статі генотипу xy і кампомеліческая дисплазія

DAX1 - Х-зчеплений ген, що експресують розвиваються ембріоном. Специфічні органи його експресії - гіпоталамус, гіпофіз, надниркові залози і гонади. Порушення експресії DAX1 проявляються у невідповідності статі і вродженої гіпоплазії наднирників. DAX1 - ядерний рецепторний білок, який отримав свою назву від англомовних абревіатур, що позначають:

• D (dosage-sensitive sex reversal) - дозозависимое невідповідність статі;
• A (adrenal hypoplasia congenita) - вроджена гіпоплазія наднирників;
• X - критичний регіон Х-хромосоми;
• 1 - ген 1.

Мабуть, DAX1 належить до групи генів-антагоністів розвитку за чоловічим типом. Мутації або делеції гена DAX1 викликають вроджену гіпоплазію надниркових залоз. Дуплікації цього гена призводять до розвитку невідповідності статі у фенотипічних жінок з генотипом XY. Мутації гена DAX1 відповідальні за виникнення вродженої гіпоплазії наднирників з надниркової недостаточностью- патологія розвитку гіпофіза призводить до гіпогонадотропного гіпогонадизму.

мутації і дуплікації генів

Невідповідність статі генотипу XY

дуплікація регіону DAX1 може призводити до невідповідності статі генотипу XY і блоку розвитку яєчок (дисгенезия гонад). Гонада, яка не містить сперматозоїдів або ооцитів, називається полосковідной гонад. Часткова дисгенезия гонад може розвиватися за умови збереження частини функціонально активних тканин яєчка. Зовнішні геніталії при цьому можуть бути бісексуальними. Фенотипічні чоловіки з невідповідністю статі характеризуються відсутністю мюллерова ингибирующего фактора і персистенцією Мюллерова проток. Цим вони відрізняються від фено-типових жінок з генотипом XY, нечутливих до андрогену, у яких відсутні залишкові мюлерові структури.

У хворих з чистою дисгенезією гонад з генотипом XY підвищений ризик гонадобластома, зустрічається у них з частотою 10-30%. Більшість випадків чистої дисгенезії гонад обумовлено мутаціями гена SRY. Обстеження таких пацієнтів повинно включати аналіз каріотипу на предмет делецій Х-хромосоми, аналіз гена SRY на предмет мутацій і молекулярне або FISH-тестування на предмет дуплікацій гена DAX1. У комплекс лікування слід включити замісну терапію естрогенами затримки статевого дозрівання.

Кампомеліческая дисплазія і мутації гена SОX9

ген SOX9 був описаний в 1994 р як регулятор статевої диференціювання за чоловічим типом, який бере участь також в процесах розвитку скелета. Ген SOX9 розташований на довгому плечі хромосоми 17 і в деякій мірі гомологичен гену SRY, звідси його назва - SOX, тобто «Бокс, пов`язаний з підлогою».

Він виступає в якості фактор А транскрипції і експресується у людини в яєчку, нирках, хондроцитах, печінці та головному мозку. SOX9 грає найважливішу роль в дозозависимой статевої диференціювання за чоловічим типом, що було показано при гаплонедостаточності SOX9, що приводить або до невідповідності статі, або до амбівалентне статевої диференціювання. Підвищення дози SOX9 за рахунок дуплікації викликає аутосомное невідповідність статі у осіб з генотипом XX. Крім того, SOX9 бере участь в активації мюллерова ингибирующего фактора, а також відіграє роль у розвитку кісткової і хрящової тканини, ймовірно, будучи регулятором експресії COL2A1, як показано на хворих з аномаліями скелета при кампомеліческой дисплазії.

Кампомеліческая дисплазія - Спорадичне захворювання, що характеризується низьким ростом, короткими кінцівками, зігнутими нижніми кінцівками, порушеннями будови обличчя, розщепленням піднебіння і часто вродженими вадами серця. Нерідкі летальні випадки, пов`язані з мутаціями гена SOX9. Вважають, що захворювання успадковується по аутосомно-домінантним типом, при цьому для нього висока частота мутацій de novo за рахунок високої летальності. Як і для багатьох інших синдромів з передбачуваним гонадним мозаїцизмом, ризик повторного виникнення захворювання для пари становить близько 3%.


Увага, тільки СЬОГОДНІ!
Поділися в соц мережах:
—хоже