Х-зчеплений синдром гіперпродукції імуноглобуліну м (igm) у хлопчиків. Мутація cd40 cd154

У хлопчиків з цим синдромом концентрація IgG і IgA в сироватці крові різко знижена, тоді як рівень поліклонального IgM нормальний, а іноді і підвищений. Мигдалини дуже маленькі, лімфатичні вузли не пальпуються. Часто спостерігається виражена нейтропенія.

Генетика і патогенез Х-зчепленого синдрому гіперпродукції IgM

При спільному культивуванні В-лімфоцитів хворих з Т-лімфоцитами здорових осіб синтезуються не тільки IgM, але і IgA і IgG. Це свідчить про те, що дефект криється не В-, а в Т-лімфоцитах. Пошкоджений ген локалізується на хромосомі X (сегмент q26), а його продукт, CD154, служить лігандом молекули CD40, присутньої на В-лімфоцитах і моноцитах.

активовані CD4 Т-лімфоцити хворих не індукують перемикання синтезу класів імуноглобулінів в По-лімфоцитах, які продовжують секретувати тільки IgM. Відсутність лиганда CD40 перешкоджає контакту Т-і В-лімфоцитів. На поверхні В-лімфоцитів і моноцитів при цьому не експресуються молекули CD80 і CD86, які в нормі зв`язуються з CD28 / CTLA4 Т-лімфоцитів. В результаті останні втрачають здатність відрізняти «своє» від «чужого» і не розпізнають антигени пухлинних клітин.

У 87 різних сім`ях виявлено більше 73 різних точкових мутацій і делецій гена, що кодує CD 154. Ці ушкодження призводять до зрушень рамки зчитування, утворення ранніх стоп-кодонів і замін окремих амінокислот. Більшість пошкоджень позначається на структурі домена CD 154, гомологічні С-кінцевого фрагменту ФНП.

Клінічні прояви Х-зчепленого синдрому гіперпродукції IgM

Для хлопчиків з дефектами лиганда CD40 характерні маленькі мигдалини і відсутність пальпованих лімфатичних вузлів. На 1-2-му році життя виникають рецидивуючі піогенні інфекції - середній отит, синусити, пневмонії та ангіни. Під час гістологічного дослідження лімфовузлів знаходять незрілі фолікули, різке зменшення числа дендритних клітин і зміна їх фенотипу.

Однак, на відміну від ХСА, при цьому синдромі число В-лімфоцитів в крові залишається нормальним, частіше виникає пневмонія, викликана P. carinii, і нерідко відзначається виражена нейтропенія. Число Т-лімфоцитів в крові і їх реакції in vitro на мітогени не змінюються, але антігенспеціфіческую функція цих клітин порушена. За даними недавнього ретроспективного дослідження, 13 з 56 хворих з дефектом лиганда CD40 (23,3%) загинули в середньому віці 11,7 року. Крім пневмоній, що викликаються P. carinii, у хворих часто спостерігаються прості бородавки і викликаний Cryptosporidium ентерит з подальшим ураженням печінки.

При Х-зчепленому синдромі гіперпродукції IgM зростає також ризик злоякісних пухлин. У зв`язку з поганим прогнозом вже в ранньому віці потрібна пересадка HLA-ідентичного кісткового мозку. Альтернативний спосіб терапії полягає в щомісячних внутрішньовенних вливань імуноглобуліну. Деяким хворим з тяжкою нейтропенією допомагає введення Г-КСФ.

Х-зчеплений синдром гіперпродукції IgM, обумовлений мутаціями гена, що кодує незамінний модулятор NF-кВ (NEMO, або Ikky) - недавно виявлений у хлопчиків синдром характеризується ангідротіческой ектодермальну дисплазією з асоційованим імунодефіцитом (ЕД-АИД). В його основі лежать мутації гена IKBKG, розташованого на Х-хромосомі (ділянка 28q).

ген IKBKG кодує NF-кВ NEMO. Мутації з втратою функції в статевих клітинах у жінок призводять до Х-зчеплення домінантним синдрому нетримання пігменту, а у чоловічих плодів виявляються летальними. Мутації в кодує області гена IKBKG обумовлюють ЕД-АИД. Картина імунодефіциту при ЕД-АИД вариабельна. У більшості хворих не утворюються антитіла до полісахаридних антигенів. У той же час у деяких хворих спостерігається гіперпродукція IgM. Фармакологічна інактивація NF-кВ знижує утворення мРНК CD 154 і рівень цього білка, що дозволяє зрозуміти механізм гіперпродукції IgM. Таких хворих легко розпізнати по наявності у них ектодермальну дисплазії.