Гонадотропін-рилізинг гормон (гнрг). Функції і синтез

Гіпоталамо-гіпофізарна вісь відіграє ключову роль в регуляції синтезу гормонів яєчниками. Гіпоталамус з`єднаний з гіпофізом через портальну судинну систему, що забезпечує транспортування гіпоталамічних рилізинг-факторів з великого мозку в гіпофіз. Гіпоталамус, будучи координуючим центром, подає точні сигнали (за допомогою імпульсної секреції ГнРГ) клітинам-гонадотрофов, які в свою чергу секретують ФСГ і ЛГ.

Обрив зв`язку з цим на будь-якому рівні призводить до зниження рівня гонадотропінів з наступною недостатністю секреції яєчникових гормонів.

здатність екстрактів гіпоталамуса стимулювати вироблення гонадотропінів була вперше продемонстрована в кінці 50-х рр. минулого століття. У 1971 р, через майже 15 років, гонадотропін-рилізинг гормон (ГнРГ) був виділений з гипоталамического екстракту і докладно описаний. Потім він був успішно синтезований і отриманий в формі, необхідної для клінічного застосування.

Однак перші клінічні дослідження не давали очікуваних результатів до тих пір, поки не була з`ясована справжня природа його імпульсного виділення. У своєму класичному експерименті на макак-резусів Кнобіль і співавт. показали, що нормальна вироблення ЛГ і ФСГ неможлива без пульс-інфузій ГнРГ з інтервалами приблизно 60 хв. Більш того, зміна частоти пульс-інфузій (в більшу або меншу сторону) або переклад на безперервне введення ГнРГ приводили до недостатності секреції і викиду ЛГ і ФСГ. Такі ж результати були отримані і при дослідженнях на людях.

імпульсне введення гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ) відтворює нормальні патерни гормональних змін, що веде до відновлення овуляції і фертильності у жінок з гипоталамической формою аменореї.

Гонадотропін-рилізинг гормон (ГнРГ) продукується секреторними нейронами, розташованими в аркуатних ядрі медіобазального гіпоталамуса і преоптіческой ядрі переднього гіпоталамуса. Нервові закінчення цих клітин знаходяться в латеральних відділах зовнішнього шару серединного узвишшя, прилеглих до вирви гіпоталамуса. ГнРГ притаманний імпульсний характер секреції, який задається гипоталамическим генератором імпульсів, розташованим в аркуатних ядрі.

Від того, якою буде частота і амплітуда імпульсних викидів гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ), багато в чому залежить секреція гонадотропінів і відповідно активність статевих залоз. Фізіологічна частота (приблизно 1 раз на годину) позитивно регулює рецептори до ГнРГ, що підвищує чутливість гіпофіза до подальшої стимуляції ГнРГ. Це створює ефект «самозакачкі»: рівень ЛГ поступово підвищується з кожним наступним імпульсним викидом ГнРГ. Уражень частоти імпульсів призводить до ановуляції і аменореї, наростання частоти або постійне виділення ГнРГ негативно впливає на рецептори до ГнРГ, обумовлюючи резистентність до гонадотромінам.

«Генератор імпульсів»Схильний модифікації за допомогою двох головних механізмів: гормональних сигналів і нейрональних сигналів. До гормональних сигналів відносяться негативна і позитивна зворотний зв`язок від стероїдних гормонів (наприклад естрогену і прогестерону), а також пептидних гормонів гонадного походження. Нейрональні сигнали можуть надходити з різних джерел і опосередковуються нейротрансмиттерами - ацетилхоліном, катехоламінів, серотоніном, ендогенними опадами і у-аміномасляної кислоти. Вважається, що норадреналін стимулює рецептори до ГнРГ, в той час як опіоїди дають інгібуючий ефект.

дофамін може надавати як стимулюючий, так і інгібуючу дію в залежності від фізіологічного стану.

Біохісія і синтез гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ)

Гонадотропін-рилізинг гормон (ГнРГ) являє собою лінійний декапептид, що утворюється шляхом Посттрансляційна процесингу великої молекули-попередника препр-ГнРГ. Молекула препр-ГнРГ складається з 92 амінокислот і функціонально може бути розділена на 3 частини. Спочатку розташований сигнальний пептид з 23 амінокислот, потім йде декапептид, потім послідовність Гли-Ліз-Арг, необхідна для протеолітичного процесингу і С-термінального амінування молекул ГнРГ. Наступні 56 амінокислотних залишків названі ГнРГ-асоційованим пептидом (ГнРГ-АП) і, можливо, володіють пролактин-інгібуючої активністю. Уточнення структури ГнРГ привело до розробки агоністів ГнРГ тривалої дії, до яких відносяться бусерелін, лейпролід і нафарелін.

Гонадотропін-рилізинг гормон (ГнРГ) кодується одним геном, розташованим на короткому плечі хромосоми 8 (локус 8р11-р21). У людини цей ген містить 4 екзонів: екзон 2 кодує про-ГнРГ, екзон 3 і, частково, 2 і 4 кодують ГнРГ-АП, екзон 4 - довгий нетрансльовані регіон 3 `. Процесинг молекули відбувається переважно в ядрі тіла клітини (сома). Після транскрипції мРНК транспортується в цитоплазму, де відбуваються трансляція і освіту декапептиду. ГнРГ і продукти його розщеплення (ГнРГ-АП і про-ГнРГ) потім транспортуються до нервових закінчень і там все разом секретируются в портальну систему гіпофіза.

Виявлення гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ)

період напіврозпаду гонадотропін-рилізинг гормону (ГнРГ) дуже короткий (2-4 хв) через його розщеплення пептидазами в гіпоталамусі і гіпофізі. Пептідази розщеплюють молекулу ГнРГ в місці з`єднання Гли-Лей і в положенні 10. За рахунок вираженого ефекту розведення рівні ГнРГ в периферичної крові людини виявляються занадто низькими, щоб достовірно оцінити параметри викиду. Однак на інших видах була показана сильна кореляція між концентрацією ГнРГ і рівнем ЛГ в зразках крові з портальної системи гіпофіза і периферичної крові. Таким чином, часте вимірювання рівня ЛГ може служити точним індикатором патернів секреції ГнРГ. Рівень ФСГ також корелює з секрецією ГнРГ, але має менше значення через тривалого періоду напіввиведення ФСГ.