Ядерні рецептори до стероїдних гормонів: естрогенові, прогестеронові, андрогенові

Ядерні рецептори до стероїдних гормонів (Естрогеновий рецептор - ЕР, прогестероновий рецептор і андрогенові рецептори) представляють собою ліганд-індуковані фактори транскрипції, які регулюють експресію генів-мішеней, відповідальних за процеси репродукції і метаболізму. Вони належать до надродини ядерних гормональних рецепторів і багато в чому схожі за своєю структурою і функції. До іншим представникам цього надсемейства відносяться рецептори до глюкокортикоїдів, мінералокортикоїдів, гормонів щитовидної залози, 1,25-гидроксивитамина D3, ретиноєвої кислоти, а також рецептори-сироти, кількість яких дедалі зростає, але при подібній структурі їх ліганд до цих пір не знайдений.

усередині надсемейства ядерних рецепторів виділяють три основні групи на підставі характеристик їх функції та розпізнавання: 1-й тип (підклас стероїдних рецепторів), 2-й тип (підклас тиреоїдних / ретіноідной / D3-рецепторів) і 3-й тип (підклас рецепторів-сиріт).

Рецептори 1-го типу (стероїдні, або класичні). До них відносяться ЕР, а також рецептори до прогестерону, андрогенів, глюкокортикоїдів і мінералокортикоїдів. Вони не можуть зв`язуватися з ДНК за відсутності ліганду і, таким чином, залишаються функціонально німими. Рецептори представлені цитоплазматическими / ядерними багатовимірними комплексами, асоційованими з білками теплового шоку (наприклад, HSP90, HSP70 і HSP56). Для активації рецептора необхідні зв`язування з ним ліганда і дисоціація білків теплового шоку.

Рецептори 2-го типу. До них відносяться рецептори до гормонів щитовидної залози, вітаміну D3 і ретиноєвої кислоти, а також ретиноид-Х-рецептор. За відсутності ліганду ці рецептори здатні зв`язуватися з ДНК і надавати репрессорний ефект або придушувати відповідні промотори. На відміну від стероїдних рецепторів, рецептори 2-го типу зв`язуються тільки з елементами відгуку і здатні до утворення гетеродімери з ретиноид-Х-рецептором. Такі взаємодії можуть модулювати інтенсивність транскрипционной реакції на ліганд.

ядерний рецептор стероїдного гормону

Здебільшого наші уявлення про механізм дії стероїдних гормонів формувалися на підставі результатів досліджень in vitro і in vivo, в яких в якості ліганда використовувався мічений радіоактивний естрадіол. Роль ЕР в розвитку раку молочної залози була добре вивчена за останні 40 років-ЕР був першим стероїдних рецептором, описаним на початку 1960-х рр. Ці дослідження дозволили розкрити багато загальні механізми дії стероїдних гормонів. Говорячи загалом, у всіх ядерних рецепторів є подібна протеїнових архітектура - вони складаються з п`яти функціональних доменів, як показано на рис. 2-10, а.

Домен N-термінальної трансактіваціі (А / В-який регіон). Цей домен в сімействі ядерних рецепторів найбільш вариабелен з точки зору послідовності і довжини. Він може містити від 20 (рецептор до вітаміну D3) до 600 амінокислотних залишків (рецептор до мінералокортикоїдів). Зазвичай він містить так звану функцію активації транскрипції (TAF-1), яка взаємодіє з іншими компонентами ядерного транскрипційного апарату (наприклад коактіваторамі), щоб запустити транскрипцію цільового гена.

Центральний ДНК-зв`язуючий домен (С-який регіон). Регіон, абсолютно необхідний для активації транскрипції. Він кодує два мотиви типу «цинкового пальця» і характеризується найвищим ступенем гомологичности серед усіх ядерних рецепторів. Зв`язування гормону з рецептором викликає специфічні конформаційні зміни цього регіону, що дозволяють рецептора зв`язатися з гормонспеціфічним елементом гена-мішені. Амінокислотна послідовність, розташована між першим і другим «цинковими пальцями» (тобто спіраль розпізнавання), відповідальна за створення специфічного контакту з ДНК. Другий «цинковий палець» стабілізує цей контакт і підвищує афінність рецептора до ДНК.

Скріплює регіон (D-який регіон). Інша назва цього регіону - «шарнірний регіон» - вказує на те, що саме в цьому місці відбувається обертання, що дозволяє білку змінити свою конформацію після зв`язування з лігандом. Цей регіон генерує локаційних сигнал, важливий для переміщення рецептора до ядру під час відсутності ліганду, і містить домен локалізації ядра (глюкокортикоїдний і прогестероновий рецептори) і / або домен трансактіваціі (рецептор до гормонів щитовидної залози або до глюкокортикоїдів).

Домен С-термінального зв`язування ліганда (Е-регіон). Цей регіон відповідає за зв`язування відповідного ліганда і димеризації або гетеродімерізацію рецептора. Він також містить ділянку зв`язування білків теплового шоку і функцію трансактіваціі (TAF-2), здатну ініціювати транскрипционному активність. На відміну від TAF-1, транскрипционному активність тут залежить від зв`язування з гормоном. Конформаційні зміни, що відбулися після зв`язування з лігандом, забезпечують взаємодію з коактіваторамі або корепрессора.


Поділитися в соц мережах:

Cхоже