Генетична регуляція формування підшлункової залози людини

Незважаючи на те що морфогенез підшлункової залози був описаний більш 100 років тому, молекулярні медіатори, що лежать в основі цього процесу, були ідентифіковані недавно. Сучасне розуміння молекулярних механізмів розвитку підшлункової залози передбачає спільна дія «навчальних» і «дозволяють» чинників в процесі формування будь-якого органу.

Відео: Вплив думок і емоцій на психічне і фізичне здоров`я людини

Якщо дотримуватися цієї точки зору, то органогенез представляється дивно постійним явищем, відтвореним від тварини до тварини. Значить, цілком можливо дію численних захисних і / або стимулюючих механізмів, суть яких поки не зовсім зрозуміла.

Паренхіматозні клітини підшлункової залози (Як ендокринної, так і екзокринної частин) відбуваються з ентодермального епітелію примітивної кишкової трубки. Наприклад, перед тим як зачаток підшлункової залози буде евагініровать (випинатися) з примітивною кишкової трубки, багато молекулярних програми, що визначають подальший розвиток підшлункової залози, запускаються під дією сусідніх тканин. В процесі гаструляції ентодерми підрозділяється на передній і задній домени під дією сигналів, що виходять з розташованої поруч мезектодерми.

Відео: Шкода УЗД | Гаряев П

Ретиноєва кислота, BMP і FGF грають важливу роль в процесі пізньої гаструляціі, локализуя препанкреатіческій домен, який в подальшому буде відповідати за «навчальні» сигнали, що визначають розвиток тканини підшлункової залози.

майбутні вентральна і дорсальная частини підшлункової залози піддаються дії різних місцевих факторів, тому їх індукція залежить від певних моментів. Ентодерма, яка згодом буде диференціюватися в вентральній частину підшлункової залози, першою починає експресувати панкреатичні гени.

Формування (ембріогенез) печінки і підшлункової залози у плода

цей процес індукується активином і молекулами сімейства BMP, які відбуваються з розташованої поруч латеральної пластинки мезодерми. Формування дорсальній частині підшлункової залози індукується іншим механізмом. Її ентодерми короткочасно контактує спочатку з нотохордой, а потім з дорсальній аортою.

Відео: Ризик розвитку гемохроматоза

Контакт з нотохордой індукує локальне виняток Shh з препанкреатіческой ентодерми. Це сигнальне подія необхідно для розвитку дорсальній частині підшлункової залози, оскільки ектопічна експресія Shh впливає на подальші процеси. Контакт між ентодермою і нотохордой призводить до інтерпозиції дорсальній аорти, що також забезпечує виникнення значущих сигналів для подальшого розвитку підшлункової залози. Одним з них є фактор росту ендотелію судин.

Події, описані раніше, вносять свій внесок в процес формування препанкреатіческой ентодерми, що важливо для подальшої освіти тканини підшлункової залози. Наступний крок полягає в експресії факторів транскрипції в ентодермі і навколишнього мезенхіми для подальшої диференціювання цих клітин з метою подальшого розвитку підшлункової залози. Одним із значущих генів є blx-9, який кодує протеїн гомеобоксов НВ9. Його генетична аблация (відсутність, обумовлене генетичними порушеннями) веде до селективного відсутності дорсальній частині підшлункової залози.

Ген pdx-1, один з перших відкритих чинників панкреатоспеціфіческой транскрипції, експресується як дорсальним, так і вентральним зачатками підшлункової залози. Його аблация призводить до зупинки розвитку залози відразу ж після формування цих структур. Було виявлено, що мутація гена pdx-1 у людини викликає агенезія підшлункової залози. Функція pdx-1 - «навчальна», на що вказує здатність до трансформації печінки в підшлункову залозу при гепатической експресії гомолога Xenopus pdx-1, спареного з трансактіватор VP16. Крім цього, pdx-1 пізніше бере участь в підтримці ідентичності b-клітин і транскрипції гена інсуліну.

Говорячи про роль навколишнього мезенхіми, слід згадати, що протеїн Isl1 LIM-гомеодомена експресується в мезенхіми дорсальній частині підшлункової залози, він необхідний для її розвитку. Якщо Isl1 відсутня, дорсальная частина підшлункової залози не форміруется- при цьому вентральна її частина залишається інтактною і продовжує розвиватися.

Медіатори диференціювання клітин підшлункової залози
Ентодерма перетворюється в тканину підшлункової залози під дією виходять від нотохорди сигналів (активин, FCF2), які діють через свої рецептори (ActR, FCFR) і пригнічують експресію hedgehog (НН) в препанкреатіческой ентодермі. Ектопічна експресія hedgehog веде до розвитку клітин в интестинальном напрямку. ПН-негативні клітини експресують pdx-1, який необхідний для подальшого зростання зачатків підшлункової залози.
Механізм «латерального інгібування», регульований сигнальною системою Notch, розділяє клітини на ендо- та екзокринні. Клітини, позбавлені впливу сигнальної системи Notch, розвиваються як ендокринні, в той час як експресовані сигнальною системою Notch клітини активують репрессор транскрипції Hes-1, який репресує експресію нейрогеніна і інших острівець-специфічних генів. р48 є екзокринні-специфічним білком, необхідним для розвитку екзокринної частини підшлункової залози.
ActR - рецептор актівіна- FGF - фактор зростання фібробластов- FCFR - рецептор FCF

Диференціація клітин підшлункової залози: поділ для виконання екзокринної і ендокринної функцій

після утворення клітин підшлункової залози і первинного брунькування її зачатка клітини-попередники ентодерми диференціюються за двома шляхами: екзокринної і ендокринної. В останні роки були розшифровані молекулярні Ефектори, що впливають на ці події і розкрито механізм розподілу клітин між різними органами. Використовуючи в якості прикладу опубліковану раніше роботу з вивчення аллокации нейрональних клітин, вчені досліджували сигнальну систему Notch мутантних мишей і виявили, що сигнал Notch є визначальним для подальшої диференціювання клітин в екзокринні або ендокринні.

Зокрема, раніше було відомо, що для диференціювання клітин по ендокринної шляху необхідний основний «спіральпетля-спіраль» (basic helix-loop-helix, bHLH) фактор транскрипції ngn3. ngn3 активує експресію Notch-лігандів Delta, Serrate і Jagged, які потім активують сигнальну систему Notch на сусідніх клітинах. Даний сигнал призводить до експресії Hes-1, який, в свою чергу, репресує ngn і інші гени-мішені.

Таким чином, недиференційована клітина підшлункової залози, якої уготована роль островковой клітини, буде давати найближчим клітинам сигнал до виконання ними екзокринної функції. За допомогою зазначеного механізму, який називають латеральним пригніченням, сигнальна система Notch сприяє диференціювання клітин підшлункової залози на ендокринні та екзокринні.

Нещодавно проведені дослідження продемонстрували роль ретиноєвої кислоти в диференціюванні клітин. Можливо, ретиноевая кислота діє в напрямку, протилежному дії сигнальної системи Notch. Цікаво, що результат впливу ретиноєвої кислоти, яку використовують як лікувального препарату, на дорсальну частину і вентральній частину підшлункової залози різниться. Наприклад, відзначається диференціювання дорсальній частині підшлункової залози по ендокринної шляху, в той час як вентральна частина розвивається по екзокринні шляху.

Ці дані розглядають як ще один доказ існування різних програм розвитку дорсальній і вентральної частин зачатка підшлункової залози.

Відео: 010 Вища нервова діяльність людини мотивація 46,0 Мб


Поділитися в соц мережах:

Cхоже