Порушення функції фагоцитів. Генетичні причини недостатності адгезії лейкоцитів

У захисті шкіри і слизових оболонок від чужорідних агентів найбільш важлива роль належить нейтрофилам. Фагоцити повинні з`являтися у вогнищі запалення вже в перші 2-4 годин після проникнення мікробів в тканину. В іншому випадку може статися місцева і гематогенна дисемінація інфекції.

оцінка стану імунітету при підозрі на імунодефіцит, особливо при рецидивуючих або незвичайних бактеріальних інфекціях, які свідчать про порушення функції фагоцитів, вкрай важка. Складність диференціальної діагностики обумовлена схожістю клінічних проявів дефектів нейтрофілів, антителообразования і комплементу. Порушення фагоцитарної функції у хворого з рецидивуючими або незвичайними інфекціями слід припускати у разі нормальних результатів первинного імунологічного дослідження. Спадкові порушення фагоцитів зустрічаються рідко, але з`ясування їх молекулярних механізмів вносить неоціненний вклад у розуміння нормальної функції нейтрофілів.

хемотаксис, міграція клітин в вогнища запалення, включає кілька етапів. Дослідження порушеного in vitro хемотаксиса нейтрофілів у дітей з різними захворюваннями не дозволяють встановити, чи є рецидивні інфекції наслідком порушення хемотаксису або обумовлені ускладненнями основного захворювання. Синдром гіперпродукції IgE характеризується зниженням рухливості нейтрофілів на тлі високого рівня IgE, що призводить до розвитку хронічного дерматиту та рецидивуючим синуситу і пневмоній. Для дітей з цим синдромом характерні грубі риси обличчя, затримка прорізування молочних зубів і підвищення частоти переломів.

Генетичні причини недостатності адгезії лейкоцитів

Недостатність адгезії лейкоцитів-1 і -2 (нал-1 і НАЛ-2) - рідкісна аутосомно-рецесивна патологія. НАЛ-1 зустрічається з частотою близько 1:10 000 000 і характеризується повторними бактеріальними і грибковими інфекціями, а також ослабленням запальних реакцій, незважаючи на виражений нейтрофільний лейкоцитоз.

В основі недостатності адгезії лейкоцитів-1 лежать мутації гена, розташованого на хромосомі 21 (ділянка q22.3) і кодує CD18 - b2-субодиницю лейкоцитарних інтегринів з молекулярної масою 95 кДа. Нормальні нейтрофіли експресують на мембрані три гетеродімерние молекули адгезії, що носять назви LFA-1 (CDlla / CD18), Мас-1 (CDllb / CD18- вона ж CR3, або рецептор iC3b) і р150,95 (CD11C / CD18). Ці три трансмембранні молекули складаються з унікальних а1-субодиниць з молекулярною масою відповідно 185, 190 і 150 кДа, що кодуються генами на хромосомі 16, і загальної Р2-субодиниці.

ці лейкоцитарні інтегрини забезпечують міцну адгезію нейтрофілів на поверхні ендотеліальних клітин, витягуючи нейтрофіли з циркуляції, і адгезію на мікроорганізмах, покритих iC3b. В результаті відбувається фагоцитоз мікробів і активується НАДФ-залежна оксидаза.

Мутації гена CD 18 порушують синтез мРНК або змінюють структуру синтезованого пептиду, порушуючи його Посттрансляційна процесинг або повністю позбавляючи нейтрофіли комплексу CD11 / CD18. Полімери CDllа1-субодиниць нестабільні, і дефіцит трьох таких субодиниць на нейтрофілах лежить в основі НАЛ-1. При деяких мутаціях генів CD11 / CD18 збірка і функціональна активність інтегрінових молекул в тій чи іншій мірі зберігаються, захворювання у дітей проявляється не в самій важкій формі. При повному ж відсутності b2-інтегринів нейтрофіли не потраплю т в вогнища запалення поза легких, оскільки не обазуют міцних зв`язків з ендотелієм. Нездатність позбавлених комплексу CD11 / CD18 нейтрофілів проникати крізь ендотелій обумовлена зв`язуванням b2-інтегринів з внутрішньоклітинними молекулами адгезії ICAM-1 і ICAM-2, які експресуються ендотеліальними клітинами при запаленні.

нейтрофіли, проникли в легеневий вогнище запалення незалежним від CD11 / CD18 шляхом, не "впізнають» мікроорганізми, покриті опсонізірующая фрагментом комплементу iC3b. Цей найважливіший стабільний опсонін утворюється при розщепленні С3b його інактіватори. У нормі зв`язування з iC3b активує інші функції нейтрофілів - дегрануляцию і окислювальний обмін, тому при НАЛ-1 різко порушуються й інші функції. В результаті у хворих зростає схильність до тяжких і повторним бактеріальних інфекцій.

У відсутності комплексу CD11 / CD18 моноцити пов`язуються з фібриногеном, що знижує їх роль в загоєнні ран.

При недостатності адгезії лейкоцитів-2 (Що має загальні клінічні прояви з НАЛ-1) інтегрини CD11 / CD18 нормальні. НАЛ-2 характеризується неврологічними порушеннями, дефектами будови черепа та обличчя і фенотипом еритроцитів Bombay. В основі НАЛ-2 лежить дефект специфічного транспортера ГДФ-L-фукози в апараті Гольджі, і фукоза не включається в глікопротеїди клітинної поверхні. В результаті змінюються вуглеводні маркери еритроцитів, що визначають групи крові, і порушується адгезія нейтрофілів. Нейтрофіли хворих з нал-2 позбавлені вуглеводної структури Сіал-Lex, необхідної для їх адгезії до активованим ендотеліальних клітин. Тому такі нейтрофіли не "приклеюються» до стінок запалених венул, що не активуються і не покривають ендотелій.