Ефективність пробіотиків у профілактиці виразкового некротизирующего ентероколіту (янек) у недоношених дітей

Незважаючи на незавершеність клінічних досліджень і відсутність повного розуміння механізмів дії пробіотиків у немовлят, дані, отримані при вивченні запальних захворювань кишечника у дорослих пацієнтів і дослідженні впливу запалення на епітелій товстої кишки, дозволяють припустити, що пробіотики можуть впливати на баланс прозапальних і протизапальних процесів в клітинах епітелію кишечника.

Отже, потенційні позитивні ефекти пробіотиків полягають не тільки в зміні кишкової мікрофлори.

Як було зазначено раніше, специфічні бактерії беруть участь в дозріванні кишечника, імунних реакціях, процесі бактеріального взаємодії та вироблення бактеріоцинів - речовин, що продукуються як грампозитивними, так і грамнегативними бактеріями і надають рецептор-залежне антибактеріальну (бактерицидну) дію проти відповідних мікроорганізмів.

Кожен з цих факторів має певне значення. Однак, беручи до уваги результати досліджень запальних захворювань кишечника, можна припустити, що пробіотики грають особливу роль в процесі ушкодження кишечника при виразковому некротизуючу ентероколіті (ЯНЕК).

була висловлена гіпотеза, що патологічний процес в разі виникнення виразкового некротизирующего ентероколіту (ЯНЕК) починається з пошкодження слизового бар`єру кишечника, що призводить до транслокації бактерій через шар епітеліальних клітин і активації запального каскаду з розвитком клінічної картини захворювання.

В Як факторів виступають: підвищення адгезії бактерій в кишечнику, зниження бар`єрної функції кишечника, відсутність стримування зростання патогенної мікрофлори, ішемічне пошкодження слизової оболонки кишки, посилений запальний відповідь, відсутність цитопротективного відповіді. На кожен із зазначених факторів можна впливати за допомогою пробіотиків.

1. Вплив пробіотиків на адгезію бактерій

Оскільки відомо, що Escherichia coli підвищує частоту ЯНЕК, вивчення зменшення адгезії ентеропатогенної Е. coli при впливі Lactobacillus plantarum за допомогою підвищення експресії мРНК муцинового генів MJJC2 і MUC3 було присвячене спеціальне дослідження. Крім того, було виявлено, що Lactobacillus acidophilus зменшує можливість адгезії до клітин у таких патогенів, як ентеротоксигенні Е. coli, Yersinia pseudotuberculosis, Salmonella typhimurium і ентеропатогенна Е. coli.

2. Бар`єрна функція прибутків і стримування зростання бактерій

Прибуток можуть поліпшити бар`єрну функцію кишечника. Як вже було зазначено, в нормі бактерії залучаються до процесу дозрівання кишкового бар`єру. Однак досліди з вивчення інтактних протеїнів за допомогою камери Уссінга (Ussing chamber) показали, що LGG мають специфічну захистом проти підвищеної проникності кишечника у щурів, які перебувають на грудному вигодовуванні.

Також було виявлено, що Lactobacillus plantarum зменшує обумовлену впливом Escherichia coli проникність кишечника. Як уже зазначалося, бактерії відіграють певну роль в дозріванні імунної системи кишечника, а недоношеним дітям властивий незрілий імунну відповідь. Було показано, що Е. coli Nissle стимулює специфічний і поліклональних імунні відповіді, що представляють собою найважливіший механізм захисту від бактерій, здатних пошкоджувати слизову оболонку кишечника.

3. Ефективність пробіотиків при ішемічному пошкодженні

Прибуток можуть надавати захисну дію в разі ішемічного ушкодження. Кровотік в кишечнику новонародженої дитини зазнає змін, оскільки після народження трофічну функцію починає виконувати не плацента, а шлунково-кишкового тракту самої дитини. У плода кишечник щодо діє, проявляючи мінімальну активність, тому для його роботи достатньо помірного кровотоку і мінімальної кількості кисню.

після народження в кишечнику відбуваються виражені зміни, що вимагають значного посилення кровотоку в ньому і поліпшення забезпечення киснем. Відмічається у новонародженої дитини в нормі зменшення судинного опору призводить до прискорення кровотоку в кишечнику і поліпшенню забезпечення його киснем.

Оксид азоту (NО) Продукується ендотеліальної синтази оксиду азоту в ході ферментативної редукції L-аргініну. Потім NО негайно проникає в судини гладком`язових тканини, де приєднується до гемов частини розчинної гуанілатциклази, що виробляє циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ), який, в свою чергу, знижує вміст Са2 + в гладком`язової стінці судин і інактивує їх скоротливу здатність, що веде до вазодилатації.

зменшення судинного опору в кишечнику дитини, що відзначається на 1-3-у добу після народження, є наслідком підвищеної ендотеліальної продукції потенційного вазоділататора N0.

пошкодження ендотеліальних клітин може привести до втрати їх здатності виробляти N0, що може призвести до виникнення локальної ішемії кишки, пошкодженням тканини і запуском запальної відповіді. Було показано, що LGG індукує продукцію NO в епітеліальних клітинах кишечника під дією TNF-a, IL-1B і IFN-y за допомогою стимуляції продукції iNOS за допомогою NFkB.

4. Вплив пробіотиків на надмірний запальний відповідь

Як вже було зазначено раніше, для недоношених дітей характерний надмірний запальний відповідь, який пов`язаний з підвищеною активністю NFkB. Дослідження моделі ЯНЕК на щурах продемонстрували підвищення зв`язує активності NFkB в тонкій кишці тварин через 0-3 год після початку маніфестації ЯНЕК. Ці дані дозволяють висловити гіпотезу, що активація NFkB є ранньою стадією ураження кишечника при ЯНЕК.

також можна припустити, що через це механізму бактерії можуть стимулювати запальний відповідь без формування звичної септичній реакції при даній патології. Було показано, що комбінація пробіотиків, що отримала назву VSL # 3 і складається з суміші Streptococcus spp., Lactobacillus spp. і Bifidobacterium spp., здатна знизити активність NFkB шляхом пригнічення протеасом, що попереджає деградацію IкВ.

Консервація IкВ може мати особливе значення, оскільки є ключовою точкою поділу ентероцитів на незрілі і зрілі в процесі їх диференціювання. Незрілі ентероцита мають більш низьку базову експресію 1 кВ. Більш того, було встановлено, що VSL # 3 знижує базальну і ЛПС-стимульовану секрецію TNF-a в клубової кишці позбавлених IL-10 мишей, що привертає до запальних процесів в кишечнику. Клубова кишка є класичним місцем ураження при виразковому некротизуючу ентероколіті (ЯНЕК).

5. Вплив пробіотиків на цитопротекцію

Прибуток можуть посилювати механізми цитопротекции, зокрема стимулюючи активацію білків теплового шоку. Було показано, що VSL # 3 може стимулювати вироблення як hsp25, так і hsp72 в епітеліальних клітинах кишечника, забезпечуючи потенційний захисний ефект. Цікаво, що подібний ефект можна отримати при використанні кондиционированной середовища, що виникає при зростанні мікроорганізмів в бульйоні з подальшим фільтрування бактерій. Це дозволяє вважати секретується фактор активним компонентом.

Нарешті, слід враховувати, що пробіотики можуть виступати в якості інструменту для синтезу специфічних молекул. Основний доказ цього було продемонстровано в експериментах, в яких вивчали здатність Lactococcus lactis продукувати IL-10 в кишечнику, що призводило до покращення перебігу запальних захворювань кишечника. Можливо, так само можуть бути синтезовані і інші молекули, наприклад TGF-b, еритропоетин або ацетілгідролаза фактора активації тромбоцитів.

Як було виявлено, остання зменшує запалення в незрілих ентероцитах і може знизити частоту виникнення виразкового некротизирующего ентероколіту (ЯНЕК).