Стероидогенез. Механізми синтезу стероїдів

яєчники, подібно наднирковим, синтезують з холестерину все три класи стероїдних гормонів - Естрогени, прогестерон і андрогени. Однак на відміну від наднирників яєчники не здатні продукувати глюкокортикоїди і мінералокортикоїди в зв`язку з відсутністю ферментів 21-гідроксилази і 11b-гідроксилази.

Відео: Армійська качалка! Бемитил Антіхот

вироблення стероїдних гормонів в стероідпродуцірующіх ендокринних залозах відбувається за одним і тим же базовим шляху з використанням екзогенного холестерину (холестерину плазми крові), за винятком печінки та слизової оболонки кишечника, здатних синтезувати ендогенний холестерин з ацетілкоензіма А. Основним джерелом холестерину для стероїдогенезу в яєчнику є ЛПНЩ плазми крові. Скоростьопределяющей стадією стероидогенеза є транспортування холестерину з цитозолю до внутрішньої мембрані мітохондрій.

Цей процес каталізується ЛГ-індукованим мітохондріальних ферментом, званим стероідогенних активним регуляторним протеїном StAR (steroidogenic acute regulatory protein). Ген StAR локалізована на хромосомі 8 (локус 8р11.2) і кодує 285-амінокислотний білок-попередник, від якого після транспортування в мітохондрії отщепляется 25 амінокислот.

Нонсенс-мутації гена StAR, призводять до передчасної зупинки синтезу білка внаслідок утворення неповноцінних стоп-кодонів, вважаються причиною ліпоїдному вродженої гіперплазії наднирників, при якій відбувається внутрішньоклітинне накопичення ліпідів, що порушує стероидогенез.

Стероїдні гормони яєчника синтезуються як в інтерстиціальних, так і в фолікулярних клітинах. Структурний каркас холестерину складається з трьох шестикутних вуглецевих кілець і одного п`ятикутного вуглецевого кільця, до якого кріпиться бічний ланцюг. Дві метильние групи, що грають важливу роль, приєднуються також в положеннях 18 і 19. Прогестини і кортикостероїди (С21-стероїди групи прегнана) синтезуються за допомогою часткового розщеплення бічного ланцюга (тобто десмолазной реакції).

андрогени (С19-стероїди групи андростан) синтезуються шляхом повного відщеплення бічного ланцюга. Естрогени (С18-стероїди групи естрана) - шляхом ароматизації одного з трьох шестикутних вуглецевих кілець з утворенням фенольной групи і втрати метильної групи в положенні 19.

На першому етапі стероидогенеза відбувається перетворення холестерину в прегненолон допомогою гідроксилювання вуглецю в положеннях 20 і 22 з наступним розщепленням бічного ланцюга. З прегненолона стероїдні гормони утворюються по одному з двох головних шляхів. За прегненолоновому (d5) шляху синтезуються андрогени і естрогени (прегненолон -gt; 170Н-прегненолон -gt; дегідроепіандростерон (ДГЕА) -gt; тестостерон -gt; естроген). За прогестеронові (Д4) шляху утворюються андрогени і естрогени (прегненолон -gt; прогестерон -gt; 170Н-прогестерон -gt; андроген -gt; естроген). У надниркових залозах по d4-шляху синтезуються мінералокортикоїди і глюкокортикоїди.

До ферментам, які беруть участь у внутрішньоклітинному синтезі стероїдних гормонів, відносяться п`ять гідроксилази, дві дегідрогенази, редуктаза і ароматаза. Гідроксилу-зи і ароматаза належать до групи генів сімейства цитохрому Р450 (CYP). Ці ферменти існують як в мітохондріях, так і в ЕПР.

З дев`яти зазначених вище ферментів чотири ключових ферменту регулюють основні етапи стероидогенеза: CYP11A (P450scc) - фермент, що каталізує перетворення холестерину в прегненолон- 3b-HSD або 3ba-гідроксістероіддегідрогеназа (ГСД) перетворює прегненолон в прогестерон- CYP17 (Р450с17) - гідроксилаза, що перетворює прегненолон в андрогени- CYP19 ( P450arom) - ароматаза, що перетворює андрогени в естрогени. Більшість реакцій є незворотними. Деякі оборотні реакції (позначені на малюнку двобічної стрілкою) залежать від наявності кофактора (наприклад, співвідношення НАДФ / НАДФ-Н).

Спектр продукуються клітиною гормонів залежить від її походження, а також від наявності або відсутності властивих даної тканини стероідогенних ферментів. Так, оскільки в корі надниркових залоз відсутній фермент 17b-ГСД, то синтез андрогенів тут обмежується ДГЕА і андростендионом. В яєчках ЛГ контролює активність 17b-ГСД та продукцію тестостерону.

Відео: Механізм дії Милдронат (Мільдон)

Стероідпродуцірующіе клітини яєчника (Гранулезние, текальнимі, жовте тіло) містять весь спектр ферментів для синтезу стероїдних гормонів. У текальнимі клітинах ЛГ також контролює активність 17b-ГСД та синтез андростерона, в той час як активність CYP19 (P450arom) в гранульозних клітинах контролює ФСГ, а значить, і продукцію естрадіолу. Такі взаємозв`язки є основою функціонування системи двох клітин і двох гонадотропінів. Процес ароматизації відбувається в ЕПР.

У кожному з двох типів клітин кількість тих чи інших ферментів залежить від стадії розвитку фолікула. Ферменти CYP11A і 3b-ГСД експресуються як в текальнимі, так і в гранульозних клітинах антральних і преовуляторних фолікулів, а також в лютеїнізуючого-ванних гранульозних і текальнимі клітинах жовтого тіла. На відміну від них, CYP17 (Р450с17) експресується тільки в текальнимі клітинах антральних і преовуляторних фолікулів і в жовтому тілі.

Відео: ОБМІН ЛІПІДІВ - частина 7