Каріотип 46 xy у чоловіків

Чистий дисгенезия гонад (синдром Суайра)

Існує дві теорії патогенезу цього захворювання. У нормі статеві клітини починають впливати на розвиток статевих залоз тільки після переміщення в статеві тяжі. Вважають, що у деяких хворих з чистою дисгенезією гонад цього переміщення не відбувається, і замість яєчок у них формуються тяжевідние гонади. У інших хворих виявляють мутації генів, що відповідають за розвиток яєчок, в результаті яких статеві клітини не проникають в мозкову речовину індиферентною статевої залози, залишаються в кірковій і швидко гинуть. При наявності Y-хромосоми статеві клітини гинуть повністю. У 15% хворих з чистою дисгенезією гонад виявлені мутації гена SRY, у інших, мабуть, існують мутації інших генів, що беруть участь в розвитку яєчка. Описана X-зчеплена форма захворювання, очевидно, зумовлена тим, що гени, розташовані нижче SRY, мають вирішальне значення в диференціюванні гонад. У таких хворих відбувається нормальний розвиток Мюллерова проток і формується жіночий фенотип.

Для хворих з чистою дисгенезією гонад 46, XY характерні жіночий фенотип і затримка статевого розвитку. На відміну від хворих з синдромом Тернера, вони мають досить високий зріст, так як, по-перше, без лікування епіфізарні зони росту довго залишаються відкритими через відсутність статевих гормонів, а по-друге, в Y-хромосомі знаходяться гени, що прискорюють ріст . Рівні гонадотропних гормонів у крові значно підвищені. При лабораторному дослідженні виявляють каріотип 46, XY. Ризик злоякісного переродження тяжевідних гонад у жінок з даним захворюванням становить 25- 35% - вище, ніж при інших формах дисгенезии гонад з Y-хромосомою. Після встановлення діагнозу статеві залози необхідно видалити. Іноді герміногенні пухлини в період статевого дозрівання починають секретувати тестостерон або естрогени, що призводить до різного ступеня вірілізації або фемінізації.

Персистенція Мюллерова проток

При нормальному статевому диференціюванні за чоловічим типом міграція статевих клітин і диференціювання яєчок починаються відразу ж після активації гена контрольованих ним генів. Надалі починає синтезуватися Антимюллерів гормон, який надає місцеве гальмівну дію на розвиток їх похідних. Персистенція Мюллерова проток може бути обумовлена мутаціями гена антімюллерова гормону (в результаті рівень цього фактора в крові дуже низький або не визначається) або дефектом рецептора цього білка. В результаті у хворих з чоловічим фенотипом є також матка і маткові труби. За відсутності інших генетичних порушень яєчка розвиваються нормально і виробляють достатню кількість андрогенів.

У хворих з персистенцією Мюллерова проток через порушення процесу опускання яєчок зазвичай спостерігається одно- або двосторонній крипторхізм або пахова грижа. Іноді виявляють аномалії розвитку сім`явиносних проток. Видалення матки і піхви пов`язане з високим ризиком ушкодження сім`явиносних проток і подальшого безпліддя.

анорхія

При анорхія яєчка починають нормально розвиватися і виробляти Антимюллерів гормон, проте ще до початку синтезу тестостерону піддаються атрофії. Раніше вважали, що причиною цього є судинні порушення або зміни навколишніх тканин, однак, з огляду на двосторонній характер ураження, більш ймовірним є зрив на молекулярному рівні. Після регресії Мюллерова проток синтезу тестостерону і диференціювання вольфових проток не відбувається.

Фенотипічні прояви анорхія різноманітні і залежать від етапу статевого розвитку, на якому сталася атрофія яєчок. Як правило, хворі народжуються з жіночим фенотипом, і батьки приводять їх до лікаря, тому що у них не настає статеве дозрівання. При лабораторному дослідженні виявляють каріотип 46, XY і високі рівні гонадотропних гормонів. При ревізії таза не вдається виявити ні статеві залози, ні похідні статевих проток.

Порушення синтезу і дії андрогенів

У хворих з каріотипом 46, XY і порушенням дії андрогенів діфференііровка яєчок зазвичай протікає нормально і секреція антімюллерова гормону не страждає. Причини порушення синтезу і дії андрогенів:

1. порушення синтезу і дії ЛГ;
2. недостатність ферментів, які беруть участь в синтезі андрогенів;
3. дефекти андрогенового рецепторів.

Порушення синтезу і дії ЛГ

На клітинах Лейдіга знаходяться рецептори ЛГ- зв`язування цих рецепторів з лігандом запускає синтез андрогенів в яєчках. Стимуляція рецепторів ЛГ за рахунок високих рівнів ХГ в сироватці матері відбувається ще до початку секреції ЛГ гіпофізом плода. У хворих з каріотипом 46.XY виявлені мутації гена рецептора гонадолиберина і гена -субодиниці ЛГ. Під час вагітності рівень ХГ досить високий, щоб запустити синтез тестостерону в яєчках. При народженні така дитина має нормальний чоловічий фенотип, тому діагноз ставлять тільки в підлітковому віці, після звернення до лікаря у зв`язку з затримкою статевого дозрівання. Мутації гена рецептора ЛГ у хворих з каріотипом 46, XY призводять до порушення формування чоловічого фенотипу, так як ХГ не зв`язується з рецепторами ЛГ і не здатний стимулювати синтез андрогенів в організмі плода. Зовнішні прояви захворювання нагадують резистентність до андрогенів.

Порушення синтезу андрогенів

При недостатності або відсутності ферментів, які беруть участь в синтезі андрогенів, секреція андрогенів знижується, і розвиток статевих проток і зовнішніх статевих органів порушується. Синтез андрогенів може порушуватися на різних етапах, і ступінь недостатності того чи іншого ферменту теж може бути різною - від незначного зниження активності до її повної відсутності. Клінічна картина різноманітна: зустрічаються односторонній або, частіше, двосторонній крипторхізм, мікропенія. Всі захворювання успадковуються аутосомнорецессівний.

Вроджена ліпондная гіперплазія надниркових залоз

Це рідкісне захворювання розвивається в результаті генетично зумовленого порушення стероїдогенезу на ранньому етапі. Гострий стероідогенних відповідь регулюється доставкою холестерину з зовнішньої на внутрішню мембрану мітохондрії, і тригером цього процесу є білок StAR. Постійна стероідогенних здатність детермінується транскрипцією гена CYP11A1. Мутації гена StAR порушує не весь стероідогенез- незначна частка StAR-незалежного стероидогенеза втрачається пізніше, в зв`язку з вторинним пошкодженням клітин, що пояснює можливість пізнього, через кілька місяців після народження, прояви надниркової недостатності. Подібний синдром викликають більш рідкісні мутації CYP11A (в даний час описані два варіанти), що кодує P450ssc.

Недостатність 3 -гідроксістероіддегідрогенази

Недостатність 3 -гідроксістероідцегідрогенази призводить до підвищення рівня дегідроепіандростерона і зниження рівнів статевих гормонів, - андростендиона і тестостерону. Для захворювання характерний синдром втрати солі, ознаки гіпонатріємії і гіперкаліємії. Якщо вчасно не поставити діагноз і не почати лікування, у новонародженого може розвинутися недостатність надниркових залоз. Фермент 3 -гідроксістероідце-гидрогеназу кодується двома генами - HSD3B1 і HSD3B2. У хворих з недостатністю цього ферменту виявляють мутації гена HSD3B2.

Недостатність 17ч гідроксилази

Синдром недостатності 17а-гідроксилази - рідкісне генетичне порушення біосинтезу стероїдів, що приводить до зниження продукції глюкокортикоїдів і статевих стероїдів з одночасним підвищенням синтезу попередників минералокортикоидов. Цитохром Р450с17 вважається біфункціонального ферментом, що володіє одночасно 17 -гідроксилазних і 17,20-ліазной активністю, і кодується геном CYP17. Недостатність різних функцій ферменту обумовлена різними мутаціями гена. Р450с17 виявляється в пучковій і сітчастою зоні кори надпочечніков- в клубочкової зоні відповідні гілки стероїдного біосинтезу відсутні, тому синтез мінералокортикоїдів не порушується. У сітчастій зоні стероидогенез, навпаки, порушується на ранньому етапі, і продукції андрогенів практично не відбувається, в зв`язку з чим, зовнішні статеві органи незалежно від генетичного статі залишаються жіночими. Можуть розвиватися гіпокаліємія і артеріальна гіпертонія через накопичення попередників стероїдних гормонів і надлишкового освіти минералокортикоидов (наприклад, дезоксикортикостерону). Рівні АКТГ, ФСГ і ЛГ в плазмі крові таких хворих зазвичай підвищені. У осіб з каріотипом 46, XY матка і яєчники не візуалізуються. Терапія глюкокортикоїдами і калій-зберігаючих діуретиків дозволяє нормалізувати артеріальний тиск і запобігти втратам калію.

Недостатність 17 $ -гідроксістероіддегідрогенази

Недостатність 17 -гідроксістероід-ДЕГ-ідрогенази призводить до порушення перетворення андростендіону в тестостерон для неї характерні накопичення дегідроепіандростерона і андростендіону і зниження синтезу тестостерону і, в кінцевому підсумку, дигидротестостерона. Без лікування надлишок андростендиона перетворюється в естрон, що стимулює розвиток молочних залоз. Виявлено кілька мутацій гена 17 -гідроксістероіддегідро колагенази.

Недостатність 5а-редуктази

При нормальному статевому диференціюванні клітини Лейдіга виробляють тестостерон, який в клітинах-мішенях під дією 5 -редуктази перетворюється в сильніший андроген, дигідротестостерон. Тестостерон і дигідротестостерон діють на одні й ті ж рецептори андрогенів, але у дигидротестостерона менше константа дисоціації, внаслідок чого він міцніше зв`язується з рецептором і робить більш сильний вплив. При недостатності 5 -редуктази рівень тестостерону нормальний або підвищений. Захворювання призводить до послідовним порушень розвитку зовнішніх статевих органів. Тестостерон забезпечує нормальний розвиток вольфових проток, так як 5 -редуктаза не бере участі в цьому процесі.

До періоду статевого дозрівання відрізнити недостатність 5а-редуктази від синдрому резистентності до андрогенів дуже важко, особливо якщо яєчка видаляють до настання статевого дозрівання. При збережених яєчках в підлітковому віці нерідко відбувається вирилизация хворих. Як і при нормальному статевому дозріванні, в цей період відбувається різке збільшення синтезу тестостерону яєчками. В результаті, незважаючи на зберігається недостатність 5а-редуктази, кількість тестостерону виявляється достатнім для надання місцевого ефекту в клітинах-мішенях. Зовнішні статеві органи починають перетворюватися за чоловічим тіпу- можливе формування повноцінного статевого члена. Цей феномен був виявлений при дослідженні великої родини в Домініканській республіці, де таких хворих називали guevedoces, що означає яєчка в 12 років. Збереження жіночого фенотипу у дорослих з дефіцитом 5а-редуктази зустрічається досить часто.

Фермент 5 -редуктаза кодується двома генами - SRD5A1 і SRD5A2. Ген SRD5A2 експресується в статевих органах, тому саме його мутації призводять до описаної вище клінічної картині. Ген SRD5A1 експресується в шкірі, особливо в шкірі голови.

Дефекти андрогенового рецепторів

Наслідки резистентності до андрогенів проявляються на етапі формування зовнішніх статевих органів. У таких хворих Мюллерова протоки атрофуються, яєчка нормально розвиваються і секретують достатню кількість тестостерону, який в периферичних тканинах перетворюється в дигідротестостерон. Однак андрогенові рецептори у них відсутні або не в змозі зв`язуватися з андрогену-ми, тому нормальний чоловічий фенотип не розвивається.

Структура і мутації гена рецептора андрогенів вивчені досить добре. Він розташовується на довгому плечі Х-хромосоми і містить 8 екзонів, в кожному з яких можуть виникати мутації (найчастіше точкові) і приводити до різних форм синдрому резистентності до андрогенів - від легкої до повної. Як повна, так і неповна резистентність до андрогенів успадковуються рецесивно, сцепленно з X-хромосомою. У сім`ях різних хворих виявляють унікальні мутації- однакові мутації виявляються вкрай рідко, тому розробити генетичний метод виявлення резистентності до андрогенів по дефекту в одному гені неможливо. Різні мутації призводять до неоднакових дефектів рецепторів. Найчастіше порушується нуклеотидних послідовність, що кодує гормонсвязивающій домен. Інші мутації зачіпають ДНК-зв`язуючий домен. У цьому випадку функція андрогенового рецепторів не страждає, але комплекс гормон - рецептор не може зв`язатися зі специфічними ділянками ДНК (пострецепторних дефект). Виразність рецепторного дефекту різна: від повної нечутливості до андрогенів до майже нормальної передачі гормонального сигналу.

Повна резистентність до андрогенів (тестикулярная фемінізація)

Нормально розвинені яєчка розташовуються в черевній порожнині, паховій каналі або статевих губах, але сперматогенез відсутня або залишається незавершеним. Після завершення статевого дозрівання яєчка необхідно видаляти, так як ризик їх злоякісного переродження становить 2-22%. Іноді пухлина виникає до початку статевого дозрівання, проте раннє видалення яєчок виробляти не рекомендується, так як вони мають важливе значення для розвитку вторинних жіночих статевих ознак і подальшої психосоціальної адаптації. Блокуючу дію андрогенів відсутня, тому молочні залози можуть досягати великих розмірів-при цьому вони складаються переважно з жирової тканини.

Неповна резистентність до андрогенів (синдром Рейфенштейна)

Це більш рідкісне захворювання, ніж тестикулярная фемінізація. Клінічні прояви синдрому різноманітні. Хворих зазвичай виховують як дівчаток. У підлітковому віці посилюється лобкової оволосіння і збільшується клітор.

Фенотип хворих може бути жіночим чи чоловічим, при цьому маскулінізація виражена в різному ступені. У деяких хворих виявляється гипоспадия, інші відрізняються від здорових чоловіків і страждають тільки гинекомастией і безпліддям.

Неендокрінние причини порушень розвитку чоловічих статевих органів

При нормальному статевому диференціюванні за чоловічим типом також можуть спостерігатися порушення статевого розвитку. Зазвичай це ізольовані дефекти: відсутність яєчок або статевого члена, порушення росту статевого члена (подвоєння, епіспадія, вроджена клоака), аномалії положення мошонки щодо статевого члена. Можливі причини: фактори навколишнього середовища, амніотичні перетяжки, хромосомні аномалії, генетичні порушення під час внутрішньоутробного розвитку.