Істинне передчасний статевий розвиток

У 90% випадків причину захворювання встановити не вдається, але недавні дослідження дозволяють припускати його генетичну природу, по крайней мере, у частини хворих. Так, в ряді випадків передчасного статевого розвитку виявляється посилення експресії гена, що кодує кісспептін (Kissl), який, в свою чергу, впливає на секрецію гонадоліберину. Очевидно, що в регуляції експресії кісспептіна беруть участь, відповідно статевих відмінностей, естрогени і андрогени. Відомо також, що активність кісспептіна посилюється під дією лептину, що може пояснити тенденцію до більш раннього пубертату у дітей з ожирінням. Незалежно від молекулярних основ передчасного статевого розвитку, воно протікає так само, як і в нормі, тільки починається дуже рано.

Передчасне статеве розвиток у хлопчиків діагностують при появі ознак пубертату у віці до 9 років, тобто в тому хронологічному віці, в якому 95% здорових хлопчиків їх ще не мають.

Коли цей синдром викликаний передчасною стимуляцією секреції ГнРГ гіпоталамусом, його називають повним передчасним статевим развітіем- але якщо синдром розвивається незалежно від стимулюючої активності ГнРГ внаслідок внегіпофізарной гиперсекреции гонадотропінів пухлиною або гіперсекреції андрогенів, тоді його називають неповним передчасним (псевдопреждевременним, ГнРГ-незалежним) статевим розвитком.

захворювання ЦНС

Чим раніше починається статеве дозрівання, тим вище ймовірність виявити у дитини патологію ЦНС: найчастіше вона зустрічається у дітей молодше 4 років. Причиною істинного передчасного статевого розвитку можуть стати наслідки інфекцій, гіпоксії, травм або опромінення в грудному або ранньому дитячому віці. Більш рідкісна, але важлива причина - пухлини ЦНС. Причиною істинного передчасного статевого розвитку стають гліоми зорових нервів і гіпоталамуса, астроцитоми, епендимоми і краніофарінгіоми- ймовірно, вони порушують механізми, відповідальні за придушення імпульсної секреції гонадоліберину до початку пубертатного періоду. Лікування в даному випадку хірургічне. Гамартоми гіпоталамуса не належать до неопластическим процесам. Вони являють собою гістологічно нормальну Ектопія-рованную тканину, здатну до автономної імпульсної секреції гонадоліберину, і, на відміну від нормальної тканини гіпоталамуса, нечутливі до ингибирующим впливам, характерним для препубертатного періоду. Ці невеликі освіти виникають спорадично, але іноді зустрічаються при синдромі Паллістера-Холл. Гамартоми гіпоталамуса чаші виявляють у хлопчиків найлегше їх виявити на МРТ, так як розмірами вони іноді не перевищують 2-3 мм. Зазвичай гамартоми гіпоталамуса не ростуть або ростуть повільно. Як правило, вони не викликають неврологічної симптоматики і лише зрідка виявляються нападами насильницького сміху. При гамартома передчасний статевий розвиток успішно лікується агоністами гонадоліберину. Розглядаються також хірургічні підходи, включаючи багатообіцяючий метод стерео-тактичної радіохірургії.

Опромінення головного мозку надає дозозависимое вплив на багато функцій гіпоталамо-гіпофізарної системи. Дози понад 50 Гр можуть порушити у дитини секрецію гонадотропних гормонів. Опромінення в низьких дозах (18 - 24 Гр), яке застосовується для профілактики нейролейкозу при гострому лімфобластний лейкоз, призводить у дівчаток до більш раннього початку статевого дозрівання і настання менархе.

Патогенез передчасного статевого розвитку при ураженнях ЦНС поки вивчений тільки для гамартом. При пухлинах ЦНС причина передчасного статевого розвитку може полягати в усуненні пригнічують впливів на гіпоталамо-гіпофізарно-гонадную систему. Можливо також, що вогнищеві пошкодження в клітинному оточенні нейронів, які секретують гонадоліберину, можуть провокувати передчасний початок його секреції.

Причини істинного передчасного статевого розвитку

ідіопатичне

Відео: Статеве дозрівання у дівчини

Пухлини ЦНС (пряме і непряме вплив на секрецію гонадоліберину)

• краніофарінгіома
• епендимома
• Гермінома (НЕ секретирующая ХГ)
• Гліома зорового нерва, астроцитома і інші пухлини

Паранеопластіческіе стану (вплив ХГ на рецептор ЛГ)

герміногенние пухлини

• ЦНС
• статевих залоз
• печінки
• Середостіння (можуть виникати при синдромі Клайнфельтера)
• гепатобластома

Аномалії розвитку (пряме і непряме вплив на секрецію гонадоліберину)

• Кісти арахноидальной оболонки
• гідроцефалія
• гамартома гіпоталамуса

Стан після опромінення головного мозку (прямий ефект на гонадоліберину)

• Променева терапія з приводу онкологічних захворювань

Перенесені інфекції, травми, кровотечі (пряме і непряме вплив на секрецію гонадоліберину)

• Іноді пов`язані з розвитком кіст арахноидальной оболонки

Діагностика істинного передчасного статевого розвитку

• Анамнез і фізикальне дослідження
• УЗД яєчників
• КТ наднирників (при вірілізації)
• Оцінка функції щитовидної залози
• Визначення рівня естрадіолу
• Визначення рівнів ФСГ, ЛГ, ХГ
• Визначення рівнів тестостерону, дегідроепіандростерона сульфату, 17-гідроксіпрогес-Терона (при вірілізації)

Лікування істинного передчасного статевого розвитку

• Ідіопатичне: аналоги гонадоліберину або прогестагени
• Органічні ураження мозку: хірургічне лікування, променева терапія, аналоги гонадоліберину або прогестагени
• Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз (при запізнілому лікуванні): аналоги гонадоліберину або прогестагени

Серед віддалених наслідків істинного передчасного статевого розвитку - низькорослість, психологічні, соціальні та поведінкові проблеми. Показано, що низькорослість можна запобігти, якщо почати лікування до закриття епіфізарних зон росту.

Раніше для пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної системи застосовували медроксипрогестерон і ципротерон. Однак ні той, ні інший препарат не придушували, в достатній мірі, статевий розвиток і дозрівання скелета і не запобігали низькорослість.

Почали застосовувати високоактивні аналоги гонадоліберину. Це перше по-справжньому дієвий засіб для лікування істинного передчасного статевого розвитку. Зазвичай лікування аналогами гонадоліберину призначають дівчаткам молодше 6 років. У перший же місяць після початку лікування значно знижуються базальні і максимальні (при стимуляції гонадорелін) рівні ФСГ і ЛГ в сироватці. Одночасно падають рівні естрадіолу (у дівчаток) і тестостерону (у хлопчиків), залишаючись низькими, поки триває прийом препарату. Важливо, що дія цих засобів можна зупинити. Після скасування аналогів гонадоліберину концентрації гонадотропних і статевих гормонів повертаються до початкового рівня.

Швидкість зростання при лікуванні аналогами гонадоліберину сповільнюється, що робить можливим нормальне дозрівання скелета у дитини. Саме дозрівання скелета, як правило, теж сповільнюється, що є однією з основних цілей лікування. Більшість дослідників відзначили, що при лікуванні аналогами гонадоліберину остаточний зростання, розрахований за таблицями Бейлі-Пінно, збільшується в середньому на 5 см. При цьому найкращі результати досягаються, якщо кістковий вік до початку лікування порівняно малий, що підкреслює важливість ранньої постановки діагнозу і початку лікування . Тривалість терапії в кожному випадку залежить від кісткового віку і розрахункового остаточного зростання. Висловлювалися побоювання, чи не погіршить придушення статевого розвитку мінералізацію кісткової тканини (яка є важливою складовою частиною нормального статевого розвитку), але наявні на сьогодні дані не дають підстав для занепокоєння. В одному дослідженні щільність кістки у дівчаток з істинним передчасним статевим розвитком, які отримували аналоги гонадоліберину, після завершення лікування і досягнення кісткового віку більше 14 років, не відрізнялася від такої в контрольній групі, що складалася з дівчаток з тим же кістковим віком.

Придушення статевого розвитку аналогами гонадоліберину впливає не тільки на дозрівання скелета. У більшості дівчаток припиняється ріст молочних залоз, в третині випадків спостерігається навіть повернення до більш ранньої стадії по Таннера з одночасним зменшенням яєчників і матки. У деяких випадках через 2- 4 нед після початку лікування якийсь час спостерігаються кров`янисті виділення з піхви, обумовлені зниженням секреції естрогенів. З лобковим оволосением справа йде складніше, хоча в більшості випадків воно не наростає або навіть дещо зменшується.

Дослідження показують, що лікування необхідно не всім дітям. Зрозуміло, якщо у дівчинки кістковий вік набагато випереджає паспортний, розрахунковий остаточний зростання невеликий, а реакція на пробу з гонадолиберином характерна для пубертатного періоду, то їй потрібно призначити аналоги гонадоліберину, щоб придушити процес статевого розвитку і домогтися збільшення остаточного зростання. Але в більш сумнівних випадках необхідність лікування не доведена.

Крім того, іноді при лікуванні аналогами гонадоліберину зростання сповільнюється занадто сильно. Можливо, в цих випадках рівень естрогенів під впливом аналогів гонадоліберину падає нижче нормальних для препубертатного періоду рівнів. Цю гіпотезу підтверджує дослідження з оцінки швидкості росту і дозрівання скелета у 13 дівчаток з істинним передчасним статевим розвитком протягом 2 років лікування аналогами гонадоліберину з додатковим прийомом естрогенів і без нього. Виявилося, що додаткове призначення дуже малих доз естрогенів безпечно і дозволяє підтримувати нормальну для препубертатного періоду швидкість росту (принаймні протягом 2 років), які не прискорюючи при цьому ні дозрівання скелета, ні статевий розвиток. У хворих з пухлинами головного мозку оперативне лікування з наступною променевою терапією може значно порушити процес зростання. У таких випадках рекомендується додаткове лікування препаратами гормону росту.