Клітинні механізми зміни імунітету при старінні. Причини і механізми зміни

Відео: фініта і процес старіння

Причини і механізми зміни імунітету при старінні

Роль клітин і середовища

Експерименти з відтворенням відповіді при культивуванні імунокомпетентних клітин в системі in vitro або в імунологічно інертному організмі показали, що головним фактором, що обумовлює зниження імунної відповіді в старості є зрілі клітини, на частку яких припадає близько 90% падіння відповіді, а не середовище, в якій розвивається імунну відповідь (Price, Makinodan, 1972а, 1972b).

Однак при перенесенні в організм опроміненого реципієнта клітин на термін більше 3 міс, коли велика частина перенесених зрілих іммуннокомпетентних клітин елімінується, наприклад клітин кісткового мозку старого донора молодому реципієнту, відповідь останнього не відрізняється від відповіді молодої тварини, хоча здійснюється, як це показано за допомогою хромосомної мітки, клітинами донорського походження, т. е. старими (Harrison et al., 1977- Бутенко, Андріанова, 1979).

У той же час клітини молодого кісткового мозку, пробувши достатній термін в організмі старого господаря, давали відповідь на рівні, характерному для старої тварини (рис. 27).

Первинна імунна відповідь на еритроцити барана молодого і старого опроміненого реципієнта (миші лінії СВА) через 4-5 міс після відновлення їх клітинами сінгенного кісткового мозку
Мал. 27. Первинна імунна відповідь на еритроцити барана молодого і старого опроміненого реципієнта (миші лінії СВА) через 4-5 міс після відновлення їх клітинами сінгенного кісткового мозку.
По осі ординат - число бляшкообразующіх клітин селезінки по осі абсцис - молоде интактное тварина (1), старе интактное тварина (2), молоде опромінене тварина, відновлене клітинами молодого кісткового мозку (3), старого кісткового мозку (4), старе опромінене тварина , відновлене клітинами молодого кісткового мозку (5), молоде опромінене тварина, відновлене клітинами молодий селезінки (6), старої селезінки (7).


Ці факти вказують на те, що події, які розгортаються на шляху перетворення стовбурових клітин кісткового мозку в зрілі імунокомпетентні клітини, є визначальними для подальшого розвитку імунної відповіді.

Можна припустити, що чинниками, що впливають на шляху диференціювання стовбурових клітин, служать особливості мікрооточення тих органів, в яких ці клітини розвиваються, особливо мікросередовища кісткового мозку і тимуса, а також рівень і співвідношення в організмі гормонів або інших невідомих гуморальних регуляторних факторів.

По ряду параметрів стовбурові клітини кісткового мозку старого організму істотно відрізняються від таких молодого. Вони дефектні в своїй здатності до відновлення після фракційного сублетальлними опромінення (Chen, 1974), знижується їх здатність до міграції і ендогенного колоніеобразованію (Петров та ін., 1977), в них зменшено кількість попередників Т-клітин (Туапо, 1977), а також знижена здатність виробляти В-клітини (Farrar et al., 1973).

У них змінена також кінетика розмноження, що проявляється зменшенням числа і розміру утворених клітинних колоній, причому вона не може бути ревертірована пассированием через молодий організм (Albright, Makinodan, 1976). Однак, як на це вже вказувалося, при перенесенні в молодої опромінений організм вони здатні повністю відновити імунну відповідь до рівня, характерного для молодої тварини, і тому не можуть бути розглянуті як лимитирующее ланка.

Тимус схильний найбільш вираженим віковим змінам, які мають подібні риси у різних видів ссавців. Відносна маса тимуса найбільша до моменту народження. Потім, хоча його абсолютна маса продовжує збільшуватися і досягає максимуму до часу статевого дозрівання, відносна маса зменшується за рахунок випереджаючого зростання загальної маси тіла.

Після цього маса тимуса зменшується експоненціально більшою мірою за рахунок коркового шару і в меншій - мозкового, з заміщенням їх сполучною і жировою тканиною. При цьому зникають тільця Гассаля, порушується правильне розташування епітеліальних клітин, зменшується загальна кількість лімфоцитів, накопичуються макрофаги, що містять різні включення і уламки клітин, плазматичні і огрядні клітини.

Змінюються характер і ультраструктура секреторних епітеліальних клітин і лімфоцитів (Bellamy, 1973- Hirokawa, 1977). Ця так звана вікова інволюція тимуса супроводжується зменшенням циркулюючих в крові тимусних чинників - гормональних речовин, які надають виражений вплив на розвиток і функціонування Т- і, ймовірно, частково В-лімфоцитів, на різні види імунологічних реакцій (Bach, Bach, 1979).

Порушення функції тимуса починається, проте, раніше, ніж обумовлена морфологічно його інволюція. При цьому різні функції губляться в різній послідовності і не однаковою мірою. При пересадці тимуса, взятого у тварин різного віку, тімектомірованних опроміненим і захищеним клітинами кісткового мозку дорослим мишам була отримана наступна послідовність втрати різних функцій: спочатку втрачається здатність впливати на репопуляціі Т-залежних ділянок лімфовузлів, потім - вплив на вироблення реагують на фитогемагглютинин (ФГА) і А-конканавалін Т-клітин селезінки, потім зникає Хелперні активність Т-клітин селезінки і в останню чергу зменшується здатність впливати на реактивність клітин селезінки до алогенних лімфоцитів.

Але тканину тимуса навіть дуже старих тварин все ще володіє певними потенціями до відновлення Т-клітинних функцій (Hirokawa, Makinodan, 1975). Однак спроби відновити знижену імунну функцію старих організмів пересадкою їм тимуса новонароджених або молодих тварин виявилися безуспішними.

Експерименти з вивчення імунної відповіді у парабіонтов різного віку показали, що переважним в такий гетерохронной парі є вплив старого організму, так що спостерігаються значне зниження рівня реакції у молодої тварини і дуже невелике збільшення у старого (рис. 28).

Первинна імунна відповідь на еритроцити барана парабіонтов різного віку через 3 міс після зшивання
Мал. 28. Первинна імунна відповідь на еритроцити барана парабіонтов різного віку через 3 міс після зшивання.
По осі ординат - число бляшкообразующіх клітин селезінки (ліва шпала, чорні стовпчики) і log2 рівня гемолизинов крові (права шкала, заштриховані стовпчики) - по осі абсцис - молоде (М), старе (С) тварина і різні комбінації пар за віком


Це змушує припустити, що з боку старого організму на молодий чиниться певний гальмівний вплив.

Роль гормонів в зміні імунної системи

Різні гормони здатні надавати глибокий вплив на проліферацію і диференціювання клітин і тому можуть змінювати як освіта імунокомпетентних клітин, так і впливати на події, що відбуваються після антигенної стимуляції.

Відомо, що до дефекту імунологічної функції ведуть різні види гормонального дисбалансу: гіпотиреоз, діабет, порушення гіпофіза, надниркових залоз, статевих залоз. Певне гормональну рівновагу мається на критичні періоди розвитку і є істотним для дозрівання і діяльності лімфоїдної системи, так що невдачі з відновленням імунної відповіді у старого тварини за допомогою трансплантації тимуса новонародженого можуть бути пояснені тим, що інший гормональний баланс в старому організмі перешкоджає дії тимических факторів і відновленню імунітету (Fabris, 1977).

Експерименти, проведені зі старими нормальними, а також швидко старіючим гіпопітуітарнимі мишами, показали виражене відновлює дію соматотропного гормону і тироксину. Денкл (Denkla, 1978) передбачає, що гіпофіз секретирует 2 групи речовин, що впливають на систему імунітету.

Такі гормони, як соматотропний і тиреотропний, діють сприятливо. Але в міру старіння починається секреція речовин, що перешкоджають цьому сприятливому ефекту, про що можна судити по відновлював дії на систему імунітету старих тварин гіпофізектомія, що поєднується з введенням тироксину.

Слід також враховувати реципрокное дію інволюції тимуса на гіпофіз і інші ендокринні органи, а також зміна здатності лімфоїдних клітин старого організму реагувати на гормональні впливу (Roth, 1975).

Механізми порушення функції системи імунітету

Наведені вище дані свідчать про те, що порушення імунітету в старості обумовлено в основному ранніми, антігеннезавісімимі, стадіями диференціювання імунокомпетентних клітин. І хоча при цьому їх загальна кількість і співвідношення основних клітинних типів змінюються порівняно мало, відбувається зміна їх здатності до активації, проліферації і міжклітинних взаємодій, що проявляється в порушенні пізніших, антігензавісімого етапів диференціювання імунокомпетентних клітин.

Зміна активації антигеном

Є характерна динаміка дози антигену, необхідної для стимуляції максимального імунної відповіді: низька чутливість до антигену в ранньому віці, підвищення її в зрілості і подальше падіння в старості (Bosma et al., 1967- Rector, Carter, 1973).

Показано, що зв`язування міченого пневмококової полісахариду і поліклональних митогенов (типу ФГА і липополисахаридов) мембраною одиничної клітини з віком не зменшується, але на стимулюючий сигнал відповідає менша кількість клітин (Hung et al., 1975- Callard, Basten, 1977- Callard et al. , 1977).

Сповільнюється процес утворення «плям» і «шапочок» на поверхні клітини після зв`язування з мітогеном, що, за існуючими уявленнями, є початковим етапом активації клітини (Woda, Feldman, 1979). Наступні етапи активації також порушені.

Уже в популяції нестимульований лімфоїдних клітин спостерігаються зменшення вмісту цАМФ і збільшення цГМФ, так що важливе для процесу клітинної проліферації ставлення цАМФ / цГМФ в лімфоцитах старих мишей становить лише 5% від такої молодих.

При стимуляції митогенами в лімфоцитах старих тварин порушується утворення цАМФ і цГМФ, так що замість реєстрованого у молодих однофазного підйому відносини цАМФ / цГМФ є двофазна, що відрізняється кількісно динаміка цього показника (Tarn, Walford, 1978).

Як в нестимульований, так і в стимульованих фитогемагглютинин лімфоцитах старих тварин знижена активність кислої фосфатази (Gillissen et al., 1977), а також зменшено фосфорилирование гістонів, явище, яке передує структурним змінам, що відбуваються з хроматином перед синтезом РНК і репликацией ДНК (Lutz, Ermini, 1976).

Порушення проліферації після активації

При стимуляції ФГА лімфоцитів старих людей було показано, що, хоча мінімальна тривалість клітинного циклу залишається практично тією ж (10.6 годин у молодих і 10 ч у старих), середня і максимальна тривалість значно збільшується (наприклад, максимальна тривалість складає 15.6 ч у молодих і 25 ч у старих).

Старі клітини повільніше входять в цикл, у них розтягнутий G1-період (Tice et al., 1979). У культурі лімфоцитів від молодих осіб внаслідок послідовного розподілу нащадків розділилися клітин спостерігається експоненціальне зростання включення міченого тимідину в часі. У лімфоцитах же старих організмів ця залежність лінійна.

За допомогою диференціальної забарвлення з бромдезоксіурідіна було показано, що за 72 год в культурі лімфоцитів молодих осіб число клітин, що пройшли 1 розподіл, становило 8%, 2 - 24%, 3 і більше - 68%. На противагу цьому у старих осіб 30% клітин поділилося 1 раз, 42% - 2 рази, 28% - 3 і більше разів (Weksler, 1978).

По розбіжності в зв`язуванні 3Н-актиноміцину D фіксованими препаратами ФГА-стимульованих лімфоцитів людей різного віку можна визначити, що в Gx-фазі клітинного циклу, принаймні у деяких Т-лімфоцитів старих людей, існує блокада (Preumont et al., 1978).

Можливо, саме цим фактом, а також наявністю блоків і в інших фазах клітинного циклу, може бути пояснено розбіжність між величинами вікового зниження реакції на мітогени, реєстровані за допомогою різних методів: по числу бластірованних клітин, по числу клітин, мічених 3 Н-тимідину, по величиною включення мітки і за кількістю мітозів (Барбарук, 1974- Carmella et al., 1977).

Порушення міжклітинних взаємодій

У механізмі ініціації імунної відповіді до більшості антигенів бере участь 3 типи клітин: макрофаги, Т- і В-лімфоцити. При імунізації старіючого організму спостерігається як зменшення складаються з оточених В-клітинами активованих антигеном Т-лімфоцитів (Makinodan, 1972), так і зниження числа макрофагально-лімфоцитарні асоціацій (Beregi, 1978). Порушується клональная регуляція клітинної проліферації.

Так, в клітинній культурі лімфоцитів було показано 100-кратне зменшення виділення інгібіторів клітинного ділення і 6-кратне зниження чутливості до них (Callard, Basten, 1977), факт, який може бути відповідальний за спостережувану у старих особин надлишкову проліферацію іммуннокомпетентних клітин (Beneke et al., 1974 Суслов, Ехнева, 1974) і поява моноклональних диспротеинемией.

Дуже часто додавання клітинних суспензій кіс старих тварин до молодих клітин веде до вираженого пригнічення імунної відповіді (Makinodan et al., 1976). Супрессірует дією у старих тварин мають Т-лімфоцити (Hirano, Nordin, 1975), В-лімфоцити (Singhal et al., 1978) і моноцити (Duchatean et al., 1976).

Особливо багато уваги приділено вивченню вікового зміни регуляторних Т-клітин. Однозначно вирішується питання про віковий зниженні Т-хелперів (Blankwater, 1978- Kay, 1978). Що ж стосується Т-супресорів, то отримані вельми суперечливі дані.

В одній групі робіт знайдено збільшення супрессорной функції Т-лімфоцитів при старінні (Segre, Segre, 1977, 1978- Weksler et al., 1978), і цим механізмом намагаються пояснити вікове зниження імунної відповіді. В інших же роботах, навпаки, виявлено зниження активності Т-супресорів (Folch, Waksman, 1974- Stobo, Tomasi, 1975- Бутенко, Андріанова, 1979), з чим пов`язують виникнення аутоиммунности. Гершон і Матцлер (Gershon, Matzler, 1977), аналізуючи цю суперечність, приходять до висновку, що воно може бути пояснено особливостями тестирующей процедури і залежить від зменшення пулу незрілих (Ly 1, 2, 3 +) амбівалентні попередників.

Крім того, відбувається значний перерозподіл клітин між різними лімфоїдними субпопуляциями. Змінюються В-клітини (Nordin, Adler, 1979), порушено співвідношення між клітинами, затримуються в лімфовузлах і селезінці (Gillete, 1975), антітелообразующіх і клітинами імунологічної пам`яті (Бутенко та ін., 1977), довгоживучими і короткоживущими лімфоцитами, по-різному в різних лімфоїдних органах (Ropke, 1977).

Таким чином, наведені факти вказують на те, що за явищами старечої імунодефіцитних і аутоиммунности стоять складні і різноманітні зміни клітин і клітинних популяцій, обумовлені морфогенетическими і регуляторними явищами.
Поділитися в соц мережах:

Cхоже