Роль обміну речовин в механізмі старіння

Відео: # 6 Біологія. Обмін речовин і енергії в клітині

Один з важливих шляхів знань механізмів старіння - вивчення особливостей обміну речовин на різних етапах онтогенезу.
Це в першу чергу відноситься до вивчення вікових особливостей обміну білків, з якими пов`язані фундаментальні властивості життя і за допомогою яких реалізується генетична інформація.

Вуглеводи і жирні кислоти служать основними джерелами енергії, необхідної для забезпечення всіх процесів життєдіяльності. Нарешті, білки і ліпіди беруть участь в побудові мембран, що регулюють транспорт речовин у клітину.

обмін білків

Дослідники виділяють кілька видів білкового синтезу, пов`язаних з різними біологічними явищами: синтез зростання, обумовлений приростом маси тіла і окремих органів-збуджений або відновлювальний синтез, викликаний частковою втратою організмом білків при різних воздействіях- функціональний синтез, що відображає освіту експортованих з органу білків, обумовлений його функцією, і нарешті - синтез самооновлення, пов`язаний з постійним розпадом і ресинтезом білків, т. е. з їх динамічним станом в організмі (Нагірний та ін., 1963- Парина, 1967).

Найбільш глибокі вікові зміни властиві синтезу зростання, інтенсивність якого дуже різко падає на початку постнатального онтогенезу. Аналогічним чином змінюється і відновний синтез, значно слабкіше виражені вікові зміни функціонального синтезу і синтезу самооновлення.

Так, порівняно мало змінювалося оновлення тотального білка тіла людей при порівнянні вікових груп 67-91 рік і 18-25 років (Uauy et al., 1978). Були відсутні відмінності у включенні мічених амінокислот в сумарний білок зрізів мозку мишей у віці від 5 до 24 міс (McMartin, Schedlbauer, 1975), а також в сумарний білок печінки (Ove et al., 1972) і білки мітохондріальної фракції різних органів (Menzies, Gold, 1971- Литошенко, 1977а) молодих і старих щурів в дослідах in vivo. Швидкість оновлення білків мітохондрій, мікросом і лізосом в печінці щурів знижувалася у віці 4-6 міс і згодом змінювалася мало (Comolli et al., 1972).

Зниження швидкості синтезу білка (по включенню мітки) спостерігалося в культурі тканин гепатоцитів, отриманих у одномісячних, шестимісячних і однорічних щурів, тоді як у 18-місячних тварин інтенсивність включення була такою ж, як і в однорічному віці (Ricca et al., 1978) . Прикладом крайнього розмаїття вікових змін білкового синтезу є дані про включення мічених амінокислот в сумарний білок різних органів щурів віку 11, 40 і 89 тижнів (Kanungo et al., 1970).

Швидкість синтезу деяких білків може бути однаковою в молодому і старому організмі, на що вказують дані досліджень тубуліна мозку (McMartin, Schedlbauer, 1975) і феритину печінки (Ove et al., 1972).

Синтез ж сироватковогоальбуміну в печінці до старості підвищується (Obenrader et al., 1974), але цьому передує падіння його інтенсивності, що випливає з даних про освіту цього білка в гепатоцитах молодих, зрілих і старих щурів (Van Bezooijen et al., 1976) .

Час напіврозпаду йодированного сироватковогоальбуміну у мишей різко знижувався на початку онтогенезу, а потім зростала в старості- той же показник обміну імуноглобуліну, знижуючись до однорічного віку, продовжував падати у самців і не змінювався у самок (Quinn et al., 1973).

Цінне джерело відомостей про вікові зміни синтезу індивідуальних білків - вивчення синтезу ферментів. При вивченні динаміки відновлення активності каталази в печінці та нирках мишей різного віку після введення їм 3-аміно-1,2,4-триазолу - речовини, що руйнує цей фермент, встановлено, що інтенсивність його синтезу найнижча у старих мишей (Baird, Samis, 1971).

Інтенсивність синтезу РНК-полімерази А і Б в печінці кілька підвищувалася у молодих статевозрілих щурів, а потім знижувалася майже до вихідного рівня (Зільберман, Паскевич, 1977). Аналіз вікових змін синтезу білків призводить до висновку, що інтенсивність його в цілому знижується в онтогенезі головним чином за рахунок пригнічення синтезу, пов`язаного з ростом організму, накопичення в ньому повільно обмінюються білків і, нарешті, за рахунок пригнічення синтезу ряду індивідуальних білків.

Зміни інтенсивності утворення останніх вносить в кількісному відношенні малий внесок у загальне зниження рівня цього процесу при старінні, але падіння інтенсивності утворення одиничних білків може зіграти велику роль в порушенні функцій організму в старості.

Дослідження індукції ферментів, а також різних форм відновного синтезу (Парина, 1967) свідчать про те, що вікові зміни синтетичних процесів є в основному результатом дії факторів регуляції, контролюючих концентрацію кожного білка в тканини відповідно до генетичної програми розвитку організму.

Якісні зміни білків при старінні детально викладені в огляді Ротштейна (Rothstein, 1975). На підставі результатів преципитации ферментів специфічними антитілами, вивчення їх активності, кінетичних та інших властивостей показано, що у старих оцтовокислих нематод, а також в старіючих культурах фібробластів і в деяких тканинах старих тварин є молекули ферментів, частково або повністю втратили свою активність і більш чутливі до нагрівання.

Такі результати отримані при вивченні ізоцітратліази, альдолази, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФДГ). Однак вони не завжди однозначні і в деяких випадках якісні відмінності ферментів тканин молодих і старих тварин проявляються мало (альдолаза м`язів). Дані, отримані в подальших дослідженнях, також виявилися досить суперечливими.

Так, очищені препарати альдолази м`язів серця старих (30-місячних) мишей мали більш низьку активність, ніж виділені у тримісячних тварин, але характеризувалися однаковою термочутливість (Chetsanga, Liskiwskyi, 1977).

Разом з тим не виявлені відмінності в активності того ж ферменту, виділеного з печінки старих і молодих щурів (Anderson, 1976). Подальше вивчення ферментів нематод показало, що у старих особин частково знижувалася активність очищеного препарату енолази (Rothstein, Sharma, 1978), РНК і ДНК-полімерази і фактора елонгації I (Bolla, Brot, 1975).

З приводу причин зазначених вище змін в цитованих роботах висловлюються різні припущення. Відповідно до одного з них, падіння біологічної активності ферментів відображає порушення молекулярної структури, що виникає в процесі їх синтезу внаслідок накопичення «помилок».

В основу інших уявлень покладена можливість змін структури молекул білків, що наступають після їх синтезу, в процесі функціонування. Сприятливим грунтом для виникнення таких постсинтетическом порушень молекулярної структури і функції є уповільнення процесу відновлення білків. Чим довше «живе» молекула, тим більше можливостей її змін за рахунок дії несприятливих чинників (Rothstein, 1975).

Разом з тим дані ряду робіт свідчать про відсутність якісних змін білків при старінні. Вище вже зазначалося на збереження у старих щурів активності молекул м`язової альдолази на рівні, властивому молодим тваринам. Аналогічні результати були отримані при дослідженні фруктозо-1,6-дифосфатази (ФДФ-ази) печінки щурів (Klefenz, Rotstein, 1976), амілази слини (Helfman, Price, 1974), Г-6-ФДГ печінки мишей (Yagil, 1976).

Мабуть, для вирішення проблеми про роль якісних змін білків в процесі старіння і їх механізмів необхідні подальші дослідження, в яких слід врахувати можливість елімінації дефектних молекул білків за участю протеолітичних ферментів.

Катаболізм білків вивчений в онтогенезі в меншій мірі, ніж їх синтез, що в значній мірі пов`язано з обмеженістю відомостей про ферментах тканинного протеолізу. Даних про вікові зміни активності протеїназ, поділюваних на підставі значень рН, оптимальних для їх активності, недостатньо для того, щоб повною мірою представити особливості деградації тканинних білків в онтогенезі.

Активність кислих і нейтральних протеїназ по-різному змінюється з віком, а спрямованість і глибина цих змін іноді варіюють в залежності від властивостей білків-субстратів (Парина, 1967). Результати пізніших робіт також вказують на різний характер змін активності клітинних протеолітичних ферментів при їх старінні.

Так, в мозку і печінки щурів відзначено швидке підвищення активності протеїназ в перші 4 міс життя, а друге, менш виражене, - в старості (Umano, Bregge, 1969). Поряд з цим виявлено зниження активності кислої і нейтральній протеїназ в печінці старих щурів (Wiederanders et al., 1976) і значне підвищення активності лізосомальних катепсина в печінці, діафрагми і серце старих тварин (Gomolli et al., 1972) в порівнянні з тим, що спостерігається у молодих тварин.

Константа швидкості розпаду каталази в печінці щурів підвищувалася з віком, досягаючи максимуму у дворічних тварин, а потім кілька знижувалася. У нирках ж виявлялися значні коливання цього показника і спрямованість його змін при старінні була виражена менш чітко. Ці факти свідчать про глибокі відмінності в характері вікових змін активності протеолітичних ферментів, що виконують різні функції в метаболізмі клітини, а також про відмінності у вікових змінах розпаду окремих білків в залежності від їх локалізації.

Оцінюючи спостерігається в ряді випадків зниження протеолітичної активності в старості, поєднане з ослабленням синтезу окремих білків, слід підкреслити, що воно може сприяти збереженню певного рівня їх концентрації в клітці.

Що ж стосується підвищення активності деяких ферментів тканинного протеолізу в пізній період онтогенезу, то його можна розглядати як пристосування організму, спрямоване на руйнування білків із зміненою структурою і таким чином запобігає їх накопичення в старості.

Нарешті, підвищення активності деяких специфічних протеїназ, а отже, і прискорений розпад певних білків, що призводить до падіння їх концентрації в клітці, може бути одним з механізмів реалізації генетично детермінованого ослаблення функцій і в цілому життєдіяльності організму в старості.

Шляхи перетворення амінокислот змінюються в процесі постнатального розвитку організму. Провідна роль в цих зрушеннях належить стану процесів білкового синтезу в різні періоди онтогенезу. Спочатку в зв`язку з високими темпами зростання основна маса амінокислот використовується не тільки для побудови білків, але і для утворення попередників синтезу нуклеїнових кислот або деяких простетических груп білків.

Тому після народження відносно низька активність амінотрансфераз, глутаматдегідрогенази, а також багатьох ферментів, які каталізують специфічні шляхи катаболізму окремих амінокислот. Активність цих ферментів підвищується в міру розвитку організму, падіння темпів його зростання і відповідно білкового синтезу (Парина, Каліман, 1978).

З віком організм набуває здатності видаляти надлишок амінокислот, неутилізованих при синтезі біополімерів, а також ширше використовувати амінокислоти для енергетичних процесів, утворення вуглеводів, жирів і деяких інших речовин. Ця здатність в основному зберігається в старості в різному ступені по відношенню до різних амінокислот.

Відповідно інтенсивності катаболізму амінокислот змінюється з віком діяльність систем, що беруть участь в депонування аміаку і синтезі сечовини. Активність аргінінсукцінатсінтетази - ключового ферменту циклу Кребса-Гензелейта, що визначає швидкість її утворення в цілому, підвищується незабаром після народження до рівня, властивого дорослим тваринам, і зберігається на цьому рівні в старості (Філатова, Шевкіна, 1977).

Що ж стосується утилізації аміаку для синтезу глутаміну, то інтенсивність цього процесу в деяких органах зростає на початку онтогенезу та після досягнення максимуму у дорослих тварин в більшій чи меншій мірі знижується в старості (Гордієнко, 1974).

З наведених вище відомостей видно зв`язок між спрямованістю вікових змін обміну білків і окремих метаболічних шляхів обміну амінокислот, а також залежність цих змін від деяких біологічних особливостей індивідуального розвитку організму, зокрема від стану темпів зростання і диференціювання. У той же час зміни в окремих ланках метаболізму в старості можуть мати негативний вплив на функції окремих органів і систем в цей період.