Старіння підшлункової залози. Структура і функціональний стан інсулярного апарату

Структура і функціональний стан інсулярного апарату

Підвищення базального рівня інсуліну з віком свідчить про напружений функціонуванні інсулярного апарату.

У зв`язку з цим для характеристики стану інсулінової забезпеченості велике значення має знання вікових особливостей реакцій інсулярного апарату на зрушення глікемії, т. Е. На фізіологічний подразник, що вимагає синтезу і викиду нових порцій гормону.

Біосинтез і секреція інсуліну
- Складний, багатоступінчастий процес, регуляція якого здійснюється за допомогою багатьох механізмів (Старосельцева, 1976).

Відомо, що з віком структура інсулярного апарату зазнає істотну перебудову. Змінюються кількість і розмір острівців Лангерганса, їх клітинний склад, структура стінок капілярів.

Є також дані про функціональній напрузі, гіперфункції в-клітин в старості.

На це вказують ущільнення каріоплазми в-клітин, розширення перінуклеарним простору, канальців ендоплазматичної, набухання мітохондрій і просвітлення їх матриксу. Поряд з цим мають місце і дистрофічні процеси.

У цитоплазмі клітин старих тварин з`являються вакуолізірованние мітохондрії, вторинні лізосоми, ліпідні гранули, липофусцин (Гацько, 1975- Ступина, Шапошников, 1977). отже, активація секреції інсуліну в в-клітинах в старості відбувається в умовах їх істотних вікових змін. Все це обмежує адаптаційні можливості інсулярного апарату і створює передумови для порушення його структури і функції.

Очевидно, відмінності в ступені виснаження інсулярного апарату з віком обумовлюють суперечливість даних про його функціональному стані. За даними Вагнер і співр. (Wagner et al., 1977), вміст ІРІ при введенні глюкози в сироватці людей у віці 18-29 років зростає приблизно в 5 разів, а у людей у віці 50-59 років - в 3 рази.

На цій підставі автори роблять висновок про віковий зниженні функції в-клітин. Про «недостатньому» відповіді секреції інсуліну після внутрішньовенного введення малих доз глюкози свідчать і інші дані (Shimizu et al., 1978). Поряд з цим у ряді робіт виявлено значна гиперинсулинемия у відповідь на введення глюкози, яка настає з віком (Heinse, Steinke, 1971- Лівергант і ін., 1974 Гацько, 1975). У дослідженнях Кульчицького та Орлова (1977) показано, що характер гіперінсулінеміческой реакції залежить від стану толерантності до глюкози.

Гіперінсулінеміческій відповідь спостерігається у літніх осіб з порушеною толерантністю до вуглеводів і характеризується високим і тривалим підйомом глікемії у всіх точках дослідження. Важливо підкреслити, що гіперінсулінемія у відповідь на введення глюкози спостерігається на тлі значної гіперглікемії. Це свідчить про наявність відносної інсулінової недостатності, яка, ймовірно, і призводить до зниження толерантності до вуглеводів.

Таким чином, можна вважати, що гіперфункція інсулярного апарату і підвищення рівня інсуліну в крові в старості є пристосувальної реакцією, спрямованої на підтримку метаболізму глюкози за рахунок дедалі більшої кількості гормону. Однак вікові зміни в інсулоцітов, в активності інсуліну, в механізмах регуляції його секреції значно звужують діапазон адаптації, що особливо проявляється в умовах цукрових навантажень.

Поряд з гуморальними механізмами контролю секреції інсуліну, велике значення має центральна, гипоталамическая, регуляція рівня гормону. За сучасними уявленнями, пошкодження вентромедиального ядрагіпоталамуса призводить до зростання вмісту інсуліну в крові, що супроводжується зниженням толерантності до глюкози (Гольдберг та ін., 1976).

Цей ефект обумовлений гальмуючим впливом ВМЯ на латеральний гіпоталамус, стимуляція якого викликає посилення секреції інсуліну (Стульников, 1976). Як показано Безруковим і Епштейн (1977), руйнування ВМЯ призводить до більшого зростання рівня інсуліну в крові дорослих щурів у порівнянні з тим, що спостерігається у старих.

Це пов`язано зі зміною взаємин між окремими структурами гіпоталамуса, що регулюють активність інсулярного апарату. Проявом ослаблення стримуючого впливу ВМЯ є менш виражений зростання вмісту інсуліну після руйнування цієї структури у старих тварин.

Отже, можна припускати, що в старості спостерігається вище активація латерального гіпоталамуса, а це в свою чергу веде до більш вираженою стимуляції секреції інсуліну. Таким чином, зміни гипоталамической регуляції, з одного боку, сприяють збільшенню вмісту інсуліну, з іншого - обмеження потенційних можливостей регуляції інсулярного апарату при зрушеннях глікемії.

Важливі шляху центральної регуляції активності інсулярного апарату реалізуються через синтез соматотропного гормону (СТГ), є антагоністом інсуліну, і соматостатин, який пригнічує секрецію обох цих гормонів (Юдаев, Утешева, 1976).

Можна припускати, що в старості знижується синтез соматостатина. Побічно про це свідчить підвищення з віком як інсуліну, так і синтез соматотропного гормону, секрецію яких він істотно знижує. Отже, недостатність соматостатінових механізму може бути однією з причин розвитку зниження толерантності до глюкози.

Отже, в процесі старіння відбувається ряд змін, що обумовлюють зрушення в функціональної активності інсулярного апарату. При цьому порушення в структурі інсулоцітов, з одного боку, змінюють їх реакцію на глюкозу, з іншого - знижують пристосувальні можливості інсулярного апарату.

Зміни гіпоталамічних взаємин призводять як до зростання секреції інсуліну, так і до підвищення контрінсулярних факторів. Іншими словами, компенсаторні реакції, спрямовані на підтримання системи інсулінової забезпеченості в старості, незмінно порушують взаємозв`язок і взаємодія її ланок.

Таким чином, зниження інсулінової активності крові в старості в результаті інгібування інсуліну, зрушення в нервових і гуморальних механізмах регуляції функції інсулярного апарату, зниження його компенсаторних можливостей є важливими факторами, що ведуть до порушення інсулінової забезпеченості організму.

Реакція тканин на дію інсуліну

Поряд з вищевикладеними механізмами, найважливішою ланкою, що визначає стан інсулінової забезпеченості організму, є реакція тканин на дію гормону. Інсулін володіє широким спектром метаболічних впливів. Ефекти інсуліну в тканинах реалізуються шляхом контролю інтенсивності гліколізу, глюконеогенезу, пентофосфатного шляху, липогенеза, біосинтезу РНК і ДНК.

В основі такої різноманітних метаболічних впливів інсуліну лежить його здатність впливати на швидкість ферментативних реакцій шляхом впливу як на самі ферменти, так і на процеси їх індукції (Степанова, 1979). Отже, від стану периферичних тканин багато в чому залежить остаточний біологічний ефект гормону.

При цьому необхідно зазначити, що вікові особливості дії інсуліну обумовлені змінами як активності і секреції самого гормону, так і структурними і метаболічними зрушеннями в тканинах, наступаючими при старінні. Все це створює значні труднощі при аналізі реакцій тканин на дію інсуліну. Дані, отримані в цьому напрямку, суперечливі.

Є відомості, що при старінні знижується чутливість діафрагми і жирової тканини щурів до інсуліну (Madar et al., 1974 Czech, 1976). Поряд з цим в інших дослідженнях не було виявлено вікових змін в чутливості м`язової і жирової тканин до дії інсуліну (Gommers et al., 1977- Jeenjean et al., 1977). Згідно з даними третьої групи дослідників, чутливість тканин до дії інсуліну з віком зростає (Гацько, 1975, 1977).

Треба думати, що однією з причин подібних протиріч є неспівмірність даних в зв`язку з використанням різних дозувань гормону. Очевидно, при вивченні реакції на дію інсуліну слід виходити з так званого закону силових відносин і визначати ефекти на введення гормону в широкому діапазоні доз - від порогових до максимальних.

Подібний підхід дозволяє виділити 2 особливо важливих у віковому плані поняття - «чутливість» і «реакційна здатність». Чутливість визначається за максимальною (порогової) дозі гормону, яка викликає специфічний відповідь тканини.

реакційна здатність
- Це величина відповідної реакції на оптимальні дози гормону. При використанні такого підходу вдалося встановити неоднозначні зміни цих параметрів. Виявилося, що чутливість тканин до дії інсуліну зростає.

Встановлено, що менші дози інсуліну викликають порогові зміни рівня цукру в крові, величини мембранного потенціалу клітин, іонні зрушення, зміни гемодинаміки у старих тварин, біоелектричної активності мозку у літніх людей (Білоног, 1977- Мартиненко, 1977- Шевчук, 1977- Фролькіс, 1977 ).

Треба відзначити, що підвищення чутливості тканин до інсуліну в умовах зниження його біологічної активності носить пристосувальне значення, так як сприяє підтримці ефективності дії інсуліну. Разом з тим, згідно з вищенаведеними даними, реакційна здатність тканин в старості падає.

Це виражається в тому, що при збільшенні дози введеного інсуліну більш виражені зрушення досліджуваних показників відзначаються у дорослих тварин. отже, в старості скорочується можливий діапазон змін обміну і функцій у відповідь на введення гормону. Це зниження реакційної здатності тканин до інсуліну посилює недостатність інсулінової забезпеченості.

Необхідно враховувати, що в умовах гіперглікемії для утилізації глюкози необхідно значно більші відповідні реакції тканин, ніж ті, які виникають при дії порогових доз гормону. Тому в подібних ситуаціях провідне значення набуває не зростання чутливості, важливий для збереження лише базального рівня регуляції, а реакційна здатність тканин до інсуліну.

Зниження реакційної здатності тканин до дії інсуліну з віком може бути обумовлено декількома причинами. Одна з них - зміни в специфічному рецепторном апараті, який трансформує дію гормону на субклітинні рівні. Згідно з існуючими даними, число інсулінових рецепторів з віком зменшується (Freeman et al., 1973- Olefsky, Reaven, 1975) - знижується, як відомо, і кількість активних клітин.

Все це може служити поясненням зниження реакційної здатності тканин до дії інсуліну. Значну роль може грати і зміна активності гексокінази. Відомо, що гексокіназа є ключовим ферментним комплексом, який ініціює метаболізм глюкози в тканинах під дією інсуліну (Ільїн, 1967).

Показано, що у старих тварин знижується активність інсулінчувствітельних ізоферментів гексокінази (II і IV типи) в жировій тканині й печінці. При цьому зменшення активності гексокінази IV (глюкокинази) свідчить про зниження здатності печінки регулювати рівень глікемії, особливо в умовах підвищеної концентрації глюкози в крові (Литошенко, 1977).

Таким чином, компенсація низької ефективності інсуліну за рахунок підвищення чутливості тканин до гірського призводить до зниження їх реакційної здатності. Це є ще однією причиною розвитку недостатності системи інсулінової забезпеченості організму в старості. Зниження рівня інсулінової регуляції, що приводить до зниження толерантності до глюкози, значно впливає на метаболічні процеси, а зміни останніх можуть впливати на інсулінову забезпеченість.

Зміни інсулінової забезпеченості і обміну речовин

Існування великої кількості точок прикладання дії інсуліну обумовлює складність і різноманіття порушень метаболізму, які можуть виникати в умовах дедалі старості відносної інсулінової недостатності.

Розвиток відносної інсулінової недостатності призводить насамперед до порушення утилізації глюкози в м`язової, а також в печінкової тканини. Уповільнення мембранного транспорту глюкози, мабуть, грає визначальну роль в зниженні при старінні її окислювальних перетворень і підвищення значення гликогенолиза в процесах генерації енергії.

В результаті цього в серце, скелетної м`язі, печінці знижується вміст глікогену. Падіння змісту цього резервного вуглеводу може бути пов`язано і зі зниженням в процесі старіння його синтезу в результаті падіння активності уридиндифосфат-глюкозо-глюкозілтрансферази (УДФГ-глюкозілтрансферази) - регуляторного ферменту системи синтезу глікогену, индуцируемого інсуліном.

Зниження активності інсулінзавісимих ізоферментів гексокінази (II і IV), з одного боку, порушує підтримку печінкою сталості рівня цукру в крові, з іншого - процеси синтезу жирних кислот і тригліцеридів у жировій тканині. Останнє можливо внаслідок зниження скоростд фосфорилювання глюкози, зниження активності Г-6-ФДГ і пулу відновлених НАДФ.

Таким чином, зниження інсулінової забезпеченості організму, викликаючи зрушення в обміні вуглеводів, сприяє розвитку порушень ліпідного обміну. Це викликає порушення в старості циклу глюкоза жирні кислоти, в зв`язку з чим на тлі ослаблення поглинання глюкози м`язовою та жировою тканинами відбувається накопичення жирних кислот в крові.

Остання обставина може бути обумовлено зниженням швидкості етерифікації вільних жирних кислот в жировій тканині, їх надмірною мобілізацією і віковим зниженням інтенсивності їх окислення. Сукупність цих зрушень веде до накопичення в крові при старінні вільних жирних кислот (СЖК). У свою чергу викликаний інсуліновою недостатністю зростання концентрації жирних кислот сприяє, в силу їх контринсулярного дії, зниження біологічної ефективності інсуліну.

Це призводить до розвитку затяжних зрушень глікемії і тим самим стимулює розвиток гіперінсулінемії. Порушення інсулінової забезпеченості, приводячи до змін інтенсивності енергетичних процесів, можуть обумовлювати недостатнє використання ацетоуксусной кислот. Це в свою чергу може призводити до посилення синтезу холестерину (Полякова, 1977).

Накопиченню холестерину, в умовах зниження інсулінової забезпеченості, може сприяти і посилення глюконеогенезу, що є однією з основних причин надлишкового синтезу холестерину з ацетил-КоА (Кендиш, 1976). Це, а також збільшення вмісту тригліцеридів викликають підвищене утворення в печінці ліпопротеїнів низької щільності і дуже низької щільності, в складі яких ці речовини надходять в кровотік.

У той же час в-ліпопротеїди, як і вільні жирні кислоти, є негормональними антагоністами інсуліну. Необхідно підкреслити ще одну обставину. У старості, а також при цукровому діабеті, атеросклерозі, ожирінні дуже часто виявляються підвищення рівня імунореактивного інсуліну і разом з тим ознаки біологічної недостатності гормону, що виражаються в зниженні толерантності до вуглеводів.

Можна вважати, що однозначність метаболічних порушень в старості і при цих захворюваннях обумовлена відносною (або абсолютної) інсуліновою недостатністю, що розвилася як наслідок порушень в системі інсулінової забезпеченості.

Аналіз механізмів вікових змін метаболізму свідчить про важливу роль розвивається при старінні відносної інсулінової недостатності в одночасних і послідовних порушеннях обміну вуглеводів і ліпідів в старості.

При цьому формується своєрідне зачароване коло: зрушення у вуглеводному обміні призводять до порушення метаболізму ліпідів, зміни якого створюють умови для посилення внепанкреатіческім інсулінової недостатності.

В основі розвитку недостатності системи інсулінової забезпеченості організму в старості лежить складний комплекс панкреатичних і внепанкреатіческім факторів. На підставі аналізу наведених факторів причинно-наслідкові зв`язки розвитку цих порушень можна представити в такий спосіб.

Збільшення вмісту інгібіторів, зростання ролі контрінсулярних факторів призводять до зниження біологічної активності інсуліну. Наступаючі в зв`язку з цим гликемические зрушення активують функцію в-клітин і ведуть до посиленого синтезу і виділення інсуліну.

Активація змінених з віком в-клітин призводить до їх гіперфункції, а слідом за цим і до виснаження функціональних можливостей інсулярного апарату. Можна вважати, що гіперфункція інсулярного апарату в умовах його значних вікових змін сприяє появі в крові малоактивних форм інсуліну (проінсулін, В-ланцюг).

Це призводить до подальшого зниження біологічної ефективності гормону. Виникає порочне коло посилюється розвиваються в зв`язку з інсуліновою недостатністю зрушеннями в ліпідному обміні, в змісті в-ліпопротеїдів і жирних кислот, які самі по собі пригнічують активність інсуліну.

Всі ці панкреатичні і внепанкреатіческім порушення поглиблюються змінами центральної нервової регуляції функції підшлункової залози, зниженням реакційної здатності периферичних тканин до інсуліну. Сукупність цих змін виражається в порушенні толерантності до вуглеводів, збільшення частоти захворюваності в старості.

При цьому необхідно підкреслити, що система інсулінової забезпеченості організму неоднаково змінюється з віком у різних людей: у одних - довго зберігається її надійність, у інших - прогресивно наростає інсулінова недостатність, сприяючи розвитку атеросклерозу, діабету, ожиріння.
Поділитися в соц мережах:

Cхоже