Генетичні основи синдрому морфана

При синдромі Марфана уражаються кістковий апарат, очі і серцево-судинна система. Скелетні аномалії включають в себе високий зріст, непропорційно довгі кінцівки і пальці, деформацію передньої грудної клітини, м`яко або помірно підвищену рухливість суглобів і деформації хребетного стовпа (сколіоз і грудної лордоз). До очних симптомів відносяться міопія, збільшена аксіальна довжина орбіти, сплощення рогівки, підвивих кришталика (ектопія кришталика). З боку серцево-судинної системи відзначаються ПМК, мітральна регургітація, дилатація кореня аорти та аортальна регургітація. Головними жізнеугрожающімі ускладненнями з боку серцево-судинної системи при синдромі Марфана виступають аневризма і розшарування аорти, які і являють собою основну причину захворюваності та смертності.

Середня тривалість життя хворих з синдромом Марфана становить 45 років і залежить від статі: чоловіки мають гірший прогноз. Діагностичні критерії синдрому підкреслюють необхідність застосування суворих правил обстеження для родичів з метою уникнути гіпердіагностики. Для терапії при синдромі Марфана зазвичай застосовуються &beta - адреноблокатори і хірургічне лікування (якщо показано) з метою корекції дилатації аорти.

Синдром Марфана має велику варіабельність клінічних проявів, однак випадки повної непенетрантності (безсимптомне носійство) ще не були зафіксовані. У прегенетіческую еру був показаний постійний дефіцит еластин-асоційованих мікрофібрилярної волокон, що привернуло увагу до фібриліну - глікопротеїну мікрофібрилярної компонента системи еластичних волокон. Коли був картирован локус синдрому Марфана на 15-й хромосомі, як гена-кандидата відразу був ідентифікований ген фібриліну (FBN1).

У 1991 р з`явилося перше повідомлення про мутації гена FBN1 у хворого з синдромом Марфана. Ця знахідка в подальшому була підтверджена декількома групами і зараз є очевидним, що ген FBN1 відповідає за розвиток більшості випадків синдрому Марфана: протягом останніх 10 років було ідентифіковано більше 300 мутацій цього гена. Другий локус 3р25-р24.2 був картирован в 1994 р, але відповідний ген досі залишається неідентифікованим. Патофізіологічні зміни при фібриліну-асоційоване синдромі Марфана характеризуються аномальним метаболізмом даного білка. Мутантні субодиниці фибриллина надають домінантно-негативний ефект на субодиниці дикого типу і таким чином інгібують правильний процес полімеризації колагенових фібриля.

В інших дослідженнях in vitro було показано, що в той час як синтез і секреція поліпептидів не порушені, мутантні поліпептиди значно більш схильні до протеолітичної деградації в порівнянні з відповідними компонентами дикого типу. Генетичний скринінг FBN1 в більшості випадків веде до ідентифікації патогенетичних мутацій.

Silvia G. Priori, Carlo Napolitano, Steve E. Humphries і James Skipworth

Генетичні аспекти серцево-судинних захворювань

Поділитися в соц мережах: