Генетичні варіанти артеріальної гіпертензії

Багато показників, що визначають рівень АТ (серцевий викид, системний судинний опір, об`єм циркулюючої крові і ниркова регуляція водно-електролітного балансу) знаходяться під впливом різноманітних нейрокрінних, ендокринних, пара- і аутокрінним факторів. З огляду на комплексного патогенезу захворювання з`явилися напрямки по ідентифікації генів, відповідальних за регуляцію АТ, що обумовлюють схильність до пошкодження органів-мішеней і впливу дієтичних особливостей і чинників навколишнього середовища.

За даними блізнецових досліджень більше 30% варіабельності АТ пояснюється генетичною мінливістю. Незважаючи на те що в рідкісних випадках при менделевских формах артеріальної гіпертензії наявність єдиного генетичного дефекту може призводити до значного підвищення артеріального тиску, у більшості пацієнтів розвиток артеріальної гіпертензії обумовлено полігенним впливом, тобто ймовірно зміна лише в одному-єдиному гені надає мінімальний ефект на АД.

Характеристика генетичних варіантів всередині сімей з моногенними формами артеріальної гіпертензії привела до ідентифікації специфічних мутацій, що призводять до гіпер- або гіпотензії. Було виявлено, що багато хто з цих мутацій безпосередньо впливають на підтримання ниркового водно-електролітного балансу, проте подібні рідкісні аномалії складають менше 1% всіх випадків артеріальної гіпертензії.

Вивчення біологічних механізмів переважно пов`язано з дослідженням поліморфних маркерів геному РААС, адренергічних шляхів, судинних і метаболічних генів. Вибір гена-кандидата при подібному підході в більшій мірі ґрунтується на розумінні молекулярного дії кодованого їм білка. Проте недолік відтворюваних результатів і відсутність чіткої, достовірної асоціації з гіпертензією свідчать про певні обмеження даного підходу, таких як упор на раніше існуючі механістичні гіпотези, недостатній рівень значущості і вибір невідповідних генів-кандидатів.

Більшість досліджень асоціацій артеріальної гіпертензії з генами-кандидатами були організовані за типом випадок-контроль з участю від 300 до 500 пацієнтів з артеріальною гіпертензією та контрольної групи аналогічного розміру. Вибір генів-кандидатів також ґрунтувався на знанні механізму дії певного білка в регуляції артеріального тиску. У переважній більшості випадків результати цих досліджень мали непереконливий рівень статистичної достовірності, мало підтверджений в інших популяціях. Застосування підходу повногеномне пошуку може сприяти ідентифікації нових генів і механізмів, залучених в розвиток гіпертензії і регуляцію АТ.

В даний час тисячі мікросателітних маркерів і мікрочіпів, що містять аж до 500 000 варіантів одного нуклеотиду, стали комерційно доступні і вже були використані для ідентифікації більше 100 пов`язаних з АТ локусів кількісних ознак. Дійсно, деякі хромосоми людини, в тому числі 1-а, 2-а, 3-я, 17-я і 18-я, містять множинні локуси, пов`язані з АТ-асоційованими фенотипами (нерідко з перекриваються інтервалами достовірності), показуючи, таким чином, що будь-яка окрема геномна область надає лише невеликий вплив на схильність до артеріальної гіпертензії.

В рамках програми WTCCC (Wellcome Trust Case Сontrol Consortium) було проведено повногеномне дослідження, включаючи близько 2000 пацієнтів і 3000 осіб контрольної групи. В даному дослідженні статистично достовірних асоціацій з гіпертензивними фенотипами виявлено не було, що може бути пов`язано з наявністю артеріальної гіпертензії у осіб контрольної групи. Малий вплив кожної окремої геномної області на схильність до артеріальної гіпертензії означає, що подібного роду дослідження, ймовірно, не володіють достатнім рівнем значущості для ідентифікації будь-яких невідомих раніше генів.

Silvia G. Priori, Carlo Napolitano, Steve E. Humphries і James Skipworth

Генетичні аспекти серцево-судинних захворювань

Поділитися в соц мережах: