Рецептори естpадіола і прогестерону в гормонозалежних пухлинах

Відео: Рак молочної залози

Гормональні рецептори є високоспецифічні білкові структури відповідних тканин-мішеней, які пов`язують певні гормони. Гормональний рецептор - це «двовалентне» в функціональному відношенні субклітинних структура, яка, з одного боку, забезпечує прийом кліткою гормонального сигналу, а з іншого - приводить в дію специфічні гормональні ефекти. Іншими словами, зв`язування гормонів з рецепторами є пускову стадію в реалізації гормонального ефекту.

Нормальні епітеліальні клітини органів репродуктивної системи містять цитоплазматичні і ядерні рецептори для кожного з гормонів, що впливають на їх розмноження, диференціювання і функції. Якщо в процесі малігнізації гормональні рецептори зберігаються, то зростання і функціонування такої пухлини можуть регулюватися гормонами. Гормононезалежний пухлини зазвичай позбавлені цих рецепторів. При цьому пухлинні клітини перестають орієнтуватися циркулюючими гормонами як клітини-мішені, що призводить до втрати ендокринного контролю і наростання автономності.

Присутність рецепторів естрадіолу і прогестерону в клітинах раку молочної залози, ендометрія і яєчників може, з одного боку, служити індикатором гормонозависимое, а з іншого - вказувати на можливість регресії пухлини у відповідь на гормональне лікування. Разом з тим наявність в пухлині рецепторів естрадіолу і прогестерону ще не означає, що вона завжди буде чутлива до гормонотерапії.

Зазначені рецептори - лише частина складної системи контролю над пухлинної трансформацією і прогресією. Відповідно до сучасних уявлень, гормони безпосередньо не призводять до пухлинної трансформації клітини, так як не змінюють первинної структури ДНК. У той же час вони створюють умови, при яких підвищується ймовірність виникнення раку під впливом істинного канцерогенного фактора.

В.М. Дильман (1987) зазначає, що є принаймні 3 таких умови: збільшення пулу проліферуючих клітин, ослаблення протипухлинного імунітету і зниження здатності репарації ДНК. Більшість дослідників сходяться на думці, що пухлинна трансформація (ініціація) відбувається під впливом прямих канцерогенного впливу, в той час як гормони можуть викликати активацію пухлинного росту.

Розглянемо це положення стосовно до естрогенів, які привертають найбільшу увагу під час обговорення патогенезу раку молочної залози, ендометрія і яєчників. Естрадіол, як і інші стероїдні гормони, вільно проходить через клітинні мембрани.

Перший етап полягає в специфічному зв`язуванні стероїдних гормонів зі своїм цитоплазматическим рецептором з утворенням комплексу «гормон - рецептор». Естрадіол і антіестрогени конкурентно зв`язуються з рецепторами естрадіолу, прогестагени - з рецепторами прогестерону. Після утворення цих комплексів останні переміщаються в ядро, де гормони зв`язуються з відповідними ядерними рецепторами. Як і в разі цитоплазматических рецепторів, для естрогенів і антиестрогенов існує загальний ядерний рецептор.

Комплекс «ядерний рецептор - гормон» зв`язується з певною ділянкою хроматину (акцептор), в результаті чого настає дерепресія певних ділянок геному, супроводжувана синтезом інформаційної РНК, яка переносить генетичний сигнал на рибосоми. У рибосомах клітини ця інформація реалізується у вигляді специфічного синтезу білка і обумовленої цим стимуляції або придушення клітинного ділення (власне гормональний ефект).

За сучасними уявленнями, поєднання змішаних естроген-антиестрогенних ефектів в репродуктивній системі пояснюється закономірностями зв`язування антиестрогенов з цитоплазматичними рецепторами естрадіолу в клітці тканини-мішені. На цьому етапі антіестрогени, які конкурентно і зворотно зв`язуються з естрогенових рецепторів, утворюють комплекс «антиестроген - рецептор». Ці комплекси можуть мати розрізняється просторову конфігурацію в залежності від хімічної структури антиєстрогена, яка відрізняється від конфігурації комплексу «естрадіол - рецептор».

Відмінності в просторової конфігурації цих комплексів визначають всю різноманітність естрогенних і антиестрогенних ефектів, що викликаються тамоксифеном і його дериватами при подальшому взаємодії їх через ядерні рецептори з хроматином ядра.


Антіестрогенний ефект тамоксифену на рівні клітини проявляється декількома шляхами: 1) конкурентний антагонізм в зв`язуванні естрадіолу цитоплазматическим рецептором- 2) гальмування процесу переміщення комплексу «естрадіол - рецептор» в ядро- 3) пригнічення ресіптеза естрадіолових рецепторів.

На цьому тлі виглядає помітною здатність естрогенів і антиестрогенов посилювати синтез прогестеронових рецепторів в пухлинної тканини і таким шляхом посилювати чутливість новоутворення до прогестинотерапия. Останнє дозволяє шляхом поєднаного застосування антиестрогенов і прогестагенів підвищити ефективність прогестинотерапия і подолати первинну або вторинну резистентність хворих РЕ до даного впливу.

При розгляді критеріїв, що відображають чутливість РЕ до гормонотерапії, крім ступеня морфологічної диференціювання пухлини і патогенетичного варіанту, рівень цитоплазматичних рецепторів до острадіолу і прогестерону може виявитися інформативним при дослідженні ферментної активності пухлинної тканини, яка змінюється під впливом гормонального впливу. Низький рівень ферментної активності, що поєднується з високими значеннями вмісту цитоплазматичних рецепторів, може вказувати на блокування гормонального сигналу на пострецепторном етапі реалізації гормонального ефекту, що свідчить про знижену чутливості до цього впливу.

Для оцінки чутливості пухлини до гормонотерапії у хворих РЕ проводиться дослідження чотирьох ферментів: креатинкінази, що відбиває інтенсивність синтезу білка 17-&beta - естрадіолдегідрогенази і 17-&alpha - гідроксилази, що каталізують метаболічні перетворення естрадіола- глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, що бере участь в метаболічному перетворенні глюкози і глікоген-синтетази (глікоген-фосфорилаза), що впливає на метаболізм глікогену.

Рівень цих ферментів в різному ступені зростає при впливі аптіестрогенов або прогестагенів і, тим самим, відображає один з кінцевих етапів метаболічних зрушень, що викликаються гормонотерапією.

Я В. Бохман