Колхицин. Гормони тимуса

колхицин

колхицин - Алкалоїд, виділений з насіння і коренеплодів Colchicum autamnale, що належить до сімейства Liliaceae. Цей алкалоїд розглядається як найбільш активну і специфічне протизапальний засіб для лікування подагри, в даний час використовується для лікування і інших ревматичних захворювань.

Фармакологічні властивості

При пероральному прийомі колхицин швидко всмоктується, досягаючи максимальної концентрації в плазмі через 0.5-2 ч. Колхицин накопичується в нирках, печінці, селезінці і травному тракті, але не виявляється в серці, мозку і скелетних м`язах. Основними клітинами-мішенями для колхіцину є лейкоцити, в яких концентрація препарату в 10 разів перевищує сироваткову. Метаболізм колхіцину відбувається в печінці і закінчується утворенням демітілірованних неактивних метаболітів, 10-20% в незміненому вигляді виділяється з сечею. Після одноразового прийому концентрація колхіцину в плазмі досягає стабільного рівня протягом 0.5 -24 год, в клітинах препарат зберігається 10 днів.

Механізм дії

Колхицин, як і інші алкалоїди вінка (наприклад винбластин), токсично діє на мікротрубочки. Препарат утворює димери з тубуліном, що викликає запобігання збірки субодиниць тубуліну в мікротрубочки. Це в свою чергу призводить до пригнічення мітозу клітин в метафазі (Р. А. В. Кеаlеrs і G. B. Mason, 1981- L. Wilson і співавт., 1974). Порушення збірки мікротрубочок в лейкоцитах веде до інгібіції рухливості, хемотаксиса, прилипання лейкоцитів, запобігає їх диапедез в зону запалення (C. A. Dinarello і співавт., 1976).

До інших протизапальних ефектів колхіцину відносяться пригнічення вивільнення гістаміну з гранул тучних клітин, синтезу хемотаксических факторів лейкоцитами, в тому числі ЛТВ4 (Reibman і співавт., 1986 Y. Ouyang і співавт., 1989). Колхицин пригнічує секрецію імуноглобулінів, що корелює з виявленням ультраструктурних змін в апараті Гольджі і ЕПР (J. C. Antoine і співавт., 1986). Крім того, колхіцин пригнічує клітинні імунні реакції, що, як вважають, пов`язане з блокуванням ІФ-у-залежною експресії HLA-Dr (Y. A. Mekory і співавт., 1989).

У порівнянні з НПЗЗ колхицин має низьку загальної протизапальною активністю. В експериментальних дослідженнях було показано, що колхіцин на відміну від НПЗЗ придушує розвиток реакції Артюса і суттєво не впливає на розвиток набряку, індукованого каррагеніном.

Один з основних механізмів дії колхіцину пов`язаний з впливом на взаємодію лейкоцитів та ЕК. Колхицин уповільнює перекочування (rolling) лейкоцитів уздовж ендотеліальної вистилки мікросудин (H. Asako і співавт., 1992), що пов`язують зі здатністю препарату пригнічувати експресію на мембрані лейкоцитів і міжклітинних молекул адгезії-1 (IСАМ-1) на поверхні ендотеліальних клітин і Е селектінзавісімое прилипання нейтрофілів до ЕК (Molad і співавт., 1992).

клінічне застосування

Захворювання, при яких відзначена ефективність колхіцину (по I. P. Famaey, 1988)

захворювання

коментар

Гострий подагричний артрит, профілактика загострень

засіб вибору

хронічного подагричного артриту


Пірофосфатная артропатия і гідроксіаппатітная

ефект менш

артропатия

виражений, ніж при подагрі

саркоїдозні артрит

ефект непередбачуваний

РА

Позитивний ефект в окремих


клінічних спостереженнях

псоріатичний артрит

результати суперечливі

періодична хвороба

Доведено ефективність (профілактика


загострень і розвитку амілоїдозу)

хвороба Бехчета

Позитивний ефект в окремих


клінічних спостереженнях

амілоїдоз

результати суперечливі

ССД

те ж

Шкірні васкуліти, синдром Світа, рецидивний

Позитивний ефект в окремих

поліхондріт

клінічних спостереженнях

подагра

При гострому нападі подагри колхицин призначають по 0.5 мг кожну годину до купірування нападу (максимально до 5 мг) або розвитку побічних ефектів. За іншою схемою колхицин призначають по 1 мг 4 рази на день. В подальшому лікування препаратом продовжують в меншій дозі (вона залежить від вираженості клінічних симптомів), знижуючи її по 1-2 мг в день і збільшуючи проміжки між прийомами. При досить ранньому призначенні колхіцину ефективність лікування досягає 90%. Біль і почервоніння суглоба купіруються протягом 12 год, а інші симптоми - протягом 48-72 ч.

Підтримуюча терапія колхицином (0,5-1 мг / день іноді 3 дні на тиждень) може проводитися протягом декількох тижнів або навіть місяців без істотного ризику токсичності, пов`язаної з акумуляцією препарату-вона ефективно запобігає загостренню подагри принаймні у 90% хворих. У пацієнтів з нирковою і печінковою недостатністю дозу колхіцину слід зменшити.

Колхицин не впливає на метаболізм сечової кислоти. Відомо, що будь-які Гіпоурікеміческіе препарати на початку лікування можуть викликати гострий подагричний напад за рахунок мобілізації депозитів уратів. Для профілактики цих загострень використовують невеликі дози колхіцину (0.5-1 мг) протягом декількох тижнів або місяців, особливо в разі тофусной подагри (до зникнення тофусів). Профілактичне призначення колхіцину показано хворим на хронічну подагру перед оперативним лікуванням.

Псоріатичний артрит (ПА)

Проведено два подвійних сліпих контрольованих дослідження, в одному з яких (P. Seidman і співавт., 1987) лікування колхіцином 1.5 мг / сут.) Привело до достовірного збільшення сили стиснення кисті, зменшення індексу Річі, суглобового рахунку, зменшення болю в суглобах при відсутності впливу на ураження шкіри. Однак, за даними інших авторів (R. J. R. McKendry і співавт., 1993) колхіцин при ПА неефективний.

пірофосфатная артропатия

При пірофосфатной артропатии препарат призначають за тією ж схемою, що і при подагрі, проте ефективність лікування нижче. Передбачається, що при пірофосфатной артропатии краще внутрішньовенне введення препарату. Однак в більшості випадків більш ефективними засобами для лікування цієї патології є НПЗЗ (J. Spilberg і співавт., 1972- M. R. Tabatabai і N. A. Cummings, 1980).

саркоїдоз

Колхицин в дозі 1.5-3 мг / день позитивно впливає на перебіг саркоїдозні артриту (H. Kaplan, 1963- Enrenfeld і співавт., 1984).

Сімейна середземноморська лихоманка (періодична хвороба)

Основні симптоми періодичної хвороби - гостро розвивається висока лихоманка, що поєднується з артритом, перитонітом, плевритом або перикардитом, висипанням на шкірі, а характерним ускладненням є амілоїдоз нирок, що призводить до ниркової недостатності.

Колхицин в дозі 1-3 мг / день дозволяє зменшити частоту і тяжкість загострень періодичної хвороби (R. C. Goldstein і співавт., 1974). Крім того, лікування колхіцином уповільнює прогресування амілоїдозу. D. Zemer і співавт. (1986) встановили на підставі спостережень за 1070 хворими, що колхіцин запобігає розвитку амілоїдозу і подальше порушення функції нирок у хворих з протеїнурією, але не з нефротичним синдромом.

В іншому дослідженні D. Zemer і співавт. (1991), до якого увійшло 350 дітей з періодичної хворобою, було показано, що профілактичний прийом колхіцину (1-2 мг / день протягом 6-13 років) дозволяє домогтися повної ремісії захворювання у 64% хворих, часткової ремісії - у 31% і повністю запобігти розвитку амілоїдозу у 5%. Ні у кого з дітей не відзначалося побічних реакцій, які змусили б перервати лікування, а також затримки росту, розвитку чи придушення дітородної функції.

хвороба Бехчета

При хвороби Бехчета лікування колхіцином (0.5-1.5 мг / день) дозволяє зменшити частоту і тяжкість загострень і сповільнити прогресування хвороби (E. Aktulga і співавт., 1980).

амілоїдоз

Є дані про те, що колхіцин пригнічує утворення сироваткового амілоїдного білка (SAA) (E. Tatsura і співавт., 1984). За даними S. A. Cohen і співавт. (1987), у хворих на первинний амілоїдозом (53 людини), які лікувалися колхицином (по 0.5-1-мг / день), виживаність склала 17 міс., В той час як у нелікованих хворих (29 осіб) - всього 6 міс.

Однак в процесі проспективного рандомізованого дослідження (R. A. Kyle та співавт., 1985) виявилося, що комбінація мелфалана і преднізолону запобігає прогресування амілоїдозу більш ефективно, ніж колхіцин. A. Escalante і співавт. (1991) описали хворого на анкілозивний спондилоартрит, у якого лікування колхіцином викликало регресію ниркового амілоїдозу. Є дані про ефективність колхіцину при амілоїдозі, пов`язаному з запальними захворюваннями кишечника (S. Meyers і співавт., 1988).

ССД

Теоретичним підґрунтям для застосування колхіцину при ССД є здатність препарату пригнічувати накопичення колагену, блокуючи конверсію проколлагена в колаген. Цей ефект пов`язують з порушенням транспорту колагену, в якому беруть участь мікротрубочки цитоскелету. Крім того, колхіцин підсилює синтез колагенази.
Є дані про позитивний вплив колхіцину на шкірні прояви ССД.

Ефективність колхіцину була вище у хворих з ранньої ССД (до 5 років від початку хвороби), які отримали загальну дозу колхіцину 1400 мг. (D. Alarcon-Segovia і співавт., 1979). Однак, за даними M. Guttadauria і співавт. (1977), прийом колхіцину в дозі 1 мг / день протягом тривалого часу не робить істотного впливу на прогресування шкірних і вісцеральних проявів ССД, в тому числі на функцію легенів.

інші захворювання

Є окремі повідомлення про сприятливий ефект колхіцину у хворих ДМ з кальцинозом (J. Taborn і співавт., 1978), при післяопераційних келоїдних рубцях, при ураженні хребетних дисків, а також при лейкоцитокластичний васкулите (JP Callen, 1987 S. Plotnick і співавт. , 1989), уртикарний васкуліті, змішаної криоглобулинемии (F.Invernizzi і G. Monti, 1993), синдромі Свита (S. Suehisa і H. Tagami, 1981), рецидивуючому поліхондріт (AD Askari, 1984).

Побічні ефекти

Побічні ефекти колхіцину можуть бути підсумовані наступним чином:
1. Часті, звичайно нетяжкі:
  • шлунково-кишкові:
  • нудота, блювота діарея
  • болю в животі
  • локальне
  • пошкодження вени (при в / в)
2. Рідкісні, важчі:
  • геморагічний гастроентерит
  • апластична анемія
  • ДВС-синдром
  • неврологічні порушення
  • міопатія
  • печінкова недостатність
  • гостра ниркова недостатність
  • некроз тканин
3. Рідкісні, неважкі:
  • алопеція
  • стоматит
  • азооспермія
  • аменорея
У хворих на подагру введення повної терапевтичної дози колхіцину (1 мг 4-6 разів на день) в 80% випадків викликає шлунково-кишкові порушення, включаючи біль і спазми в животі, діарею, рідше нудоту і блювоту. Частота цих проявів нижче при внутрішньовенному введенні препарату.

При тривалому профілактичному застосуванні низьких доз колхіцину (1 мг / день) побічні ефекти, як правило, розвиваються через кілька місяців або років. Найбільш частими є лейкопенія, апластична анемія, міопатія, випадання волосся. Міопатія проявляється проксимальної м`язовою слабкістю, часто поєднується зі збільшенням рівня КФК. Після відміни препарату спостерігається швидке зникнення м`язових симптомів і нормалізація лабораторних показників.

гормони тимуса

В даний час отримано в чистому вигляді і охарактеризовано кілька гормонів тимуса або їх синтетичних фрагментів, придатних для клінічного застосування (E. M. Veys і співавт., 1992).

Основні імунологічні властивості препаратів тимуса представлені в огляді T. L. K. Low і A. L. Goldstein (1984) і полягають в першу чергу в імуностимулюючої активності, продемонстрованої як in vivo, так і in vitro. Однак точки прикладання препаратів тимуса, що визначають їх клінічну ефективність при ревматичних захворюваннях, не встановлені.

Для лікування захворювань людини за кордоном використано 2 гормону тимуса - тімопоетін або його синтетичний фрагмент (тімопентін) і тімулін.

Тімопоетін - поліпептид, що складається з 49 амінокислот. Пентамерний пептид - тімопентін (Arg-Lys-Asp-Val-Tyr) (ТР-5), відповідний залишкам тімопоетіна в положенні між 32-36 амінокислотами, зберігає біологічну активність нативної молекули (Goldstein і співавт., 1979).

У серії відкритих і контрольованих випробувань ТР-5 при РА було показано, що внутрішньовенне введення (протягом 10 хв.) Цього препарату в дозі 50 мг 3 рази на тиждень призводить до достовірного, принаймні короткочасного (3 тиж.), Зниження активності захворювання. Однак, після закінчення лікування протягом найближчих 4 тижнів. настає загострення (E. M. Veys і співавт.).

Тімулін - речовина, ізольоване на початку з сироватки свині, а потім - людини, має наступну амінокислотнихпослідовність: Glu-Ala-Lys-Ser-Glu-Gly-Ser-Asn. Синтезований на цій основі пептид має біологічну активність, аналогічну такої нативного препарату.

Проведено 2 подвійних сліпих контрольованих дослідження тимуліну при РА. В одному з них тімулін в дозі 1 або 5 мг або плацебо (2-3 рази на тиждень) вводили 49 хворим РА. Тімулін в дозі 5 мг був достовірно ефективніше плацебо щодо таких параметрів активності РА, як індекс Річі, сила стиснення кисті, індекс Лі і можливість зниження дози ГК. У другому дослідженні, в якому тімулін (10 мг підшкірно) або плацебо призначали щодня 30 хворим РА протягом 6 міс. будь-які дії цього препарату в порівнянні з плацебо не відзначено.

Таким чином, ефективність препаратів тимуса в лікуванні РА не доведена. Позитивною властивістю цих препаратів є практична відсутність побічних ефектів. Є дані про те, що одночасне застосування МТ і препарату тимуса (тактовно) дозволяє трохи підвищити ефективність лікування хворих
РА (Р. М. Балабанова, 1994).

Е.Л. Насонов

Поділитися в соц мережах:

Cхоже