Генні хвороби плода. Пренатальна діагностика генних хвороб плода.

На частку генних порушень припадає в загальній сложностідо 5% всієї вродженої патології. Це так званий «генетичний вантаж» популяції. З них на власне моногенні хвороби припадає близько 1% - 3-3,5% складають захворювання з вираженою спадковою схильністю (цукровий діабет, атеросклероз, ішемія серця, багато онкологічні захворювання).

Для ПД в першу чергу представляють інтерес генні хвороби, призводять до важкої, нерідко смертельної патології, щодо яких поки відсутні або ще малодоступні методи лікарської терапії. З понад 6000 захворювань, відомих на сьогоднішній день, частка захворювань, безумовно заслуговують ПД, становить не більше 1%, причому і в цій групі питома вага різних нозології істотно варіює. Більше половини випадків моногенной патології, що вимагають ПД, складають такі порівняно часті і важкі хвороби, як муковісцидоз, миодистрофия Дюшенна, синдром ламкої (фрагільної) Х-хромосоми, гемофілія А, фенілкетонурія, полікістоз нирок, атаксія Фридрейха, синдром Верднига -Гоффмана, синдром Шарко - Марі -Туе. ПД саме цих соціально значущих моногенних захворювань є особливо актуальною.

вперше молекулярна (ДНК) діагностика в Росії була здійснена в Санкт-Петербурзі в 1987 р у жінки з високим ризиком народження дитини, що страждає на муковісцидоз. До теперішнього часу вкраїні проведено понад 1000 ПД моногенних хвороб. Більше 500 з них виконані в нашому центрі, що дозволило запобігти народженню 154 дітей з важкими моногенними хворобами, в тому числі з муковісцидозом, фенілкетонурією, гемофілію Аі В, миодистрофией Дюшенна, синдромом ламкої Х-хромосоми. Генетичні центри країни, де проводиться ДНК-діагностика найбільш частих моногенних хвороб, наведені в таблиці.

Основні принципи пренатальної діагностики генних хвороб

Беручи до уваги високу точність молекулярних методів, їх велику чутливість і, на жаль, досить високу собівартість, необхідно пам`ятати, що ефективність ДНК-діагностики у плода значною мірою зумовлюється такими основними вимогами:

- Точністю клінічного діагнозу;
- Своєчасним обстеженням сім`ї високого ризику і хворого молекулярними методами;
- Правильністю оцінки ризику народження хворої дитини;
- Вибором оптимального терміну ПД можливістю отримання матеріалу плода;
- Чіткістю рекомендацій після ПД;
- Наявністю скрінірующіх програм в ДНК-діагностики.

Нижче наведена коротка характеристика кожного з цих положень.

Точність клінічного діагнозу

молекулярна діагностика проводиться на рівні індивідуальних генів, точніше, на рівні фрагментів ДНК самих генів або прилеглих ДНК-послідовностей. Відсутність точного клінічного діагнозу моногенного захворювання по суті унеможливлює застосування молекулярних методів. На жаль, недосконалість стандартних лабораторних методів, недостатній досвід клініцистів і медичних генетиків, які консультують родини високого ризику, нерідко призводять до того, що на ПД направляють жінок, у яких діагностика ДНК-методами неможлива.

Своєчасність обстеження сім`ї високого ризику

Одне і те ж моногенне захворювання може бути результатом найрізноманітніших мутацій одного і того ж гена. Ідентифікація таких мутацій в кожній родині - необхідна умова успішної ПД. Особливо важливо, щоб ідентифікація мутацій і молекулярне маркування мутантних хромосом, так звана непряма молекулярна діагностика, були проведені при наявності в сім`ї хворої дитини. ДНК-обстеження кожної сім`ї високого ризику повинно бути проведено до настання наступної вагітності. При цьому особливу діагностичну цінність предстаатяют препарати ДНК самого хворого. У разі відсутності в сім`ї хворої дитини і неможливості точно ідентифікувати мутації у батьків ПД з використанням молекулярних методів неможлива. Своєчасне обстеження сімей і відсилання зразків крові сімей високого ризику у відповідні центри ДНК-діагностики для з`ясування інформативності сім`ї, тобто її придатності для ДНК-діагностики, - важлива функція кабінетів медико-генетичного консультування.

Правильність оцінки ризику народження хворої дитини

правильність постановки клінічного діагнозу передбачає і правильність оцінки ризику народження хворої дитини. Відомо, що для аутосомно-рецесивних захворювань він становить 25%, для аутосомно-домінантних - 50%, для хвороб, зчеплених зі статтю, - 50% для хлопчиків і практично 0% для дівчаток.

Особливу складність для оцінки ризику представляють хвороби «експансії», успадкування яких нерідко істотно відхиляється від законів Менделя. До таких хвороб відносяться синдром ламкої X-хромосоми, міотонічна дистрофія, хорея Гентингтона і ряд інших нейродегенеративних захворювань.

При оцінці ризику особливої уваги заслуговують захворювання, для яких велика ймовірність гонадного мозаицизма (тобто мутантні клітини присутні тільки в деяких клітинних клонах гонад і не визначаються в соматичних клітинах), як, наприклад, при міодистрофії Дюшенна.

Слід також враховувати, що для ряду нозології (наприклад, гемофілія А, миодистрофия Дюшенна) незвично висока частота спонтанних мутацій відповідних генів (фактора VIII згортання крові і дистрофина відповідно), тому до вирішення питання про проведення ПД в таких сім`ях особливо важливо встановити наявність гетерозиготного носійства мутації відповідних генів у матері.