Дисгенезії гонад (синдром шерешевського тернера): причини, симптоми, лікування, ознаки

Одна з 2000-2500 новонароджених дівчаток не має другий статевої хромосоми (як X, так і Y), але має структурні реаранжіровкі Х-хромосоми і / або мозаїцизм. Пацієнти з каріотипом 45, X складають близько 50% від усіх пацієнтів з порушеннями Х-хромосоми. Було виявлено, що 99% плодів з 45, X не виживають більше 28 тижнів гестації, а 15% від всіх викиднів, що сталися в першому триместрі, мають каріотип 45, X. В 70-80% випадків присутня Х-хромосома має материнське походження.

Відмінними рисами 45, Х-дисгенезии гонад є різноманітні соматичні порушення, статевий інфантилізм у постпубертатном періоді через дисгенезии гонад і низькорослість. Пацієнтки з каріотипом 45, X відрізняються і в дитячому віці, зазвичай за рахунок лімфатичного набряку кінцівок і характерною шкірної складки на шиї. У старшому віці пацієнтки зазвичай впізнавані по обличчю з мікрогнатія, епікантом, виступаючими і низько посадженими вухами, рибоподібних ротом і птозом різного ступеня вираженості. Грудна клітка воронкообразная, шия коротка, широка і з крилоподібними складками (40% пацієнток). До додаткових порушень, асоційованим з синдромом Тернера, відносяться ниркова патологія (30%), пігментні невуси, вальгусна деформація ліктів, вроджений вивих стегна, тенденція до утворення келоїдних рубців, набряклість тилу кистей і стоп, укорочення четверте мета-карпальному і метатарзальних кісток, деформація Маделунга (хронічний підвивих кисті), сколіоз, рецидивний отит, який може привести до втрати слуху. Нейросенсорна туговухість розвивається з віком і виявляється у 61% жінок з синдромом Тернера старше 35 років. Всім пацієнткам слід проводити регулярні скри-нінговие аудіо-обстеження.

У пацієнток з синдромом Тернера відзначається збільшення частоти розвитку вад серцево-судинної системи. У різних дослідженнях частота народження двостулкового аортального клапана, виявленого при ехокардіографії, становить від 9 до 34%. Наявність двостулкового аортального клапана призводить до зростання ризику розвитку підгострого бактеріального ендокардиту та з віком призводить до стенозу і / або недостатності аортального клапана. При скринінгових дослідженнях у 10% пацієнтів виявляється коарктация аорти, яка часто поєднується з крилоподібними складками на шиї. Дилатація аорти є важливим фактором ризику розвитку аневризми і смерті через розрив аорти. Таким чином, всім пацієнткам із синдромом Тернера після встановлення діагнозу слід проводити детальне кардіологічне обстеження, а надалі - періодичні ехокардіографічні або МРТ-дослідження для виключення змін і / або динамічного спостереження за діаметром аорти і станом серцево-судинної системи.

Для всіх пацієнток обов`язковими дослідженнями є рутинна внутрішньовенна урографія або ниркова сонографія для виключення хірургічно коректованих вад розвитку нирок. Найбільш частими варіантами аномалії нирок є «підковоподібні» нирки, подвоєння ниркових мисок і сечоводів, вторинний гідронефроз через лоханочно-сечовивідних обструкції. Були описані відсутність нирки або повна ниркова ектопія. Внутрішні протоки, як і зовнішні статеві органи, у таких пацієнтів зазвичай розвинені за жіночим типом, за винятком рідкісних випадків пацієнтів з каріотипом 45, X, в якому виявляються Y-аутосомні або Y-X-хромосомні транслокації.

Низькорослість є постійною ознакою синдрому дисгенезії гонад. Середнє зростання пацієнтів з каріотипом 45, X становить 143 см, коливається в межах 133-153 см. Обнаруживаемая у пацієнтів з синдромом дисгенезии гонад низькорослість не обумовлений дефіцитом гормону росту або ИРФ-1, статевих стероїдів або тиреоїдних гормонів. Вона пов`язана в якійсь мірі з гаплоидной недостатністю генів PHOG / SHOX в псевдо-аутосомних ділянках Х- і Y-хромосом. Призначення високих доз рекомбінантного людського ГР має виражений ефект і стимулює зростання.

Дисгенезії гонад є ще однією ознакою пацієнток з каріотипом 45, X. Зазвичай гонади представляють собою тяжі і містять тільки фіброзну строму, розташовану по спіралі. Поздовжні дослідження як базального змісту, так і стимульованої гонадотропін-рилізинг гормоном секреції гонадотропінів у пацієнтів з дисгенезією гонад показали ослаблення негативного зворотного зв`язку системи гіпоталамус-гіпофіз у дітей і підлітків з даним захворюванням. Таким чином, визначаються в плазмі крові і в сечі концентрації гонадотропінів, особливо ФСГ, підвищені в ранньому дитинстві і після 9-10-річного віку.

Через зниження функції яєчників пубертат не настає самостійно, тому статевий інфантилізм є характерною ознакою цього синдрому. Рідко у пацієнток з каріотипом 45, X настає мимовільне статеве дозрівання, менархе і вагітність.

Інші різноманітні порушення, асоційовані з цим синдромом, включають ожиріння, неостеопорозние переломи в дитячому віці і остеопорозних переломи в дорослому віці, цукровий діабет 2-го типу1, тиреоїдит Хашимото, ревматоїдний артрит, запальні захворювання кишечника, інтестинального телеангіектазії і кровотечі, гіпертензію, коліт, ІХС, інсульт і нервову анорексію. Більш ніж у 50% дорослих пацієнтів відзначаються підвищення активності ферментів печінки: підйом, лужної Фос-фатази і ГГТ. Більшість пацієнтів з синдромом Тернера має нормальний розумовий розвиток, приблизно у 10% відзначається значуще відставання в розвитку. Проте у 70% пацієнток спостерігаються труднощі в навчанні, такі як просторові порушення, складності у вирішенні невербальних проблем, неуважність. Необхідні раннє виявлення і корекція, так само як і психологічна допомога.

Пройти кариотипирование слід фенотипическим жінкам з наступними ознаками:

1. низький зріст (gt; 2,5 стандартних відхилень [SD] від середніх значень) з або без соматичної патології, пов`язаної з синдромом дисгенезии гонад;
2. затримка настання пубертату при збільшенні концентрації ФСГ в крові.

Лікування повинне бути спрямоване на максимальне збільшення зростання і індукцію розвитку вторинних статевих ознак, а також настання менархе відповідно до вікових норм. За результатами клінічних досліджень, було встановлено, що в результаті лікування рекомбінантним ГР (0,375 мг / кг / тиждень. В розрахунку на 7 щоденних доз) з або без оксандролона (0,0625 мг / кг / добу протягом місяця) відзначається збільшення зростання в середньому на 8-10 см через 3-7 тижнів терапії. Ранній початок лікування ГР (як тільки діагностовано відставання в рості) дає можливість більш тривалий час проводити лікування і отримати велику надбавку зростання, що дозволяє починати замісну терапію естрогенами у віці, відповідному пубертату. До початку терапії ГР, враховуючи її вартість, слід провести детальний аналіз переваг і побічних ефектів лікування, і обговорити їх з батьками і дитиною. Carel з співавт. Не виявлено впливу величини росту на різні параметри якості життя у пацієнток з синдромом Тернера, які отримували терапію ГР. Сінергістичним впливу на зростання при використанні комбінованої терапії естрогенами і ГР не відзначено. Проте в останніх дослідженнях пацієнтки, які отримували для індукування настання пубертату естрогени накожно, мали зростання вище на 2,1 см в порівнянні з тими, хто отримував естрогени перорально. Ці дослідження підтвердили, що, як і у дорослих жінок, пероральний прийом препаратів естрогенів знижує вміст ИРФ-1 і пригнічує його метаболічні ефекти. У пацієнток, які отримували ГР і досягли нормальних величин зростання, і у пацієнток з доведеною дисгенезією гонад, які відмовилися від терапії ГР, замісна терапія естрогенами зазвичай починається після 12-13-річного віку.

Для стимуляції розвитку вторинних статевих ознак у дівчаток з гіпогонадизмом все частіше і частіше застосовується накожное введення естрогенів за допомогою пластиру або гелю, при якому немає проходження «первинного бар`єру» через печінку. Alkarberg-Lindgren та співавт. обстежили 15 пацієнток, які застосовували пластир з естрадіолом в нічний час протягом 12 годин для симуляції добових ритмів секреції естрадіолу в ранньому пубертатному періоді. Розрізаючи пластир з 25 мкг естрадіолу на шматочки, що містять різні дози препарату, і вимірюючи сироватковий рівень естрадіолу, автори зробили висновок, що 0,08-0,12 мкг / кг маси тіла - прийнятна початкова доза естрадіолу при трансдермальном застосуванні. Вони також рекомендували цільові рівні естрадіолу в ранкові години, на які слід орієнтуватися для досягнення задовільного рівня розвитку по Tanner. Початкова доза застосовується протягом 9 місяців, потім дозу збільшують. Мета терапії - досягнення среднепубертатного змісту естрадіолу протягом 15 місяців. Прогестини додають до терапії естрадіолом через 2 роки після початку лікування естрадіолом. Даних про вплив застосування естрогенового пластиру на розмір матки і мінеральну щільність кісток немає.

Кон`юговані естрогени (0,3 мг або менше) або етинілестрадіол (3-5 мкг) можуть застосовуватися перорально 21 день кожного календарного місяця. Потім доза естрогенів поступово підвищується протягом наступних декількох років до 1,25 мг кон`югованих естрогенів або 10 мкг етинілестрадіолу щодня протягом 21 дня місяця. Мінімальна доза естрогенів, яка необхідна для лікування, повинна бути достатньою для ініціації і підтримки зростання матки, розвитку вторинних статевих ознак, менархе, а також попередження розвитку остеопорозу. Після першого року терапії естрогенами додається 5 мг медроксипрогестерону ацетату або схожий прогестин, прийом здійснюють з 10-го по 21-й день місяця для настання фізіологічної менструації і зниження ризику розвитку карциноми ендометрія, асоційованого з прийомом чистих естрогенів. Нещодавно був опублікований алгоритм ведення дорослих пацієнток з синдромом Тернера. При первинному прийомі слід провести: (1) детальне фізичне обстеження, включаючи вимір росту, ваги і АТ- (2) загальний аналіз крові, визначення рівня Креа-тініна, активності реніну, рівня Т4 і ТТГ, активності печінкових ферментів, вмісту антитіл (патологія щитовидної залози і товстої кишки, IgA тканинної трансглутамінази), ліпідного профілю, HgA1C, рівня глюкози та інсуліна- (3) DEXA або QTC для оцінки кісткової щільності, ехокардіографію або МРТ (якщо дослідження не було зроблено протягом 3 попередніх років), аудіограму та УЗД органів малого тазу для оцінки розмірів матки і прідатков- і, з урахуванням захворюваності, фертильності, психічного здоров`я та медичного страхування, виділити групи, яким необхідне продовження естрогенної замісної гормональної терапії. При наступних щорічних візитів слід брати цитологічний мазок зі слизової шийки матки і оцінювати функцію печінки, рівні Т4, ТТГ, ліпідів, креатиніну, HgAlC і ФСГ. З інтервалом 3-5 років проводиться DEXA / QTC, аудиограмма і ехокардіо-грама / МРТ для оцінки діаметра аорти.

Важливо, щоб лікар обговорив діагноз і прогноз з батьками і пацієнткою. Інформацію необхідно подавати відповідно до віку пацієнтки. Можливості відновлення фертильності слід обговорювати у відповідному віці в залежності від інтелектуального і соціального статусу пацієнтки. Пацієнтка повинна бути впевнена в своїх сексуальних можливостях і володіти інформацією про можливості відновлення фертильності з використанням донорської яйцеклітини і запліднення in vitro. Після циклу терапії успіх імплантації донорської яйцеклітини становить до 40% - проте лише 50% вагітностей завершуються народженням живої дитини через великої кількості викиднів. Основним протипоказанням є підвищений ризик розшарування аорти під час вагітності. Всі жінки з синдромом Тернера, бажаючі завагітніти, повинні пройти детальне кардіологічне обстеження до підсадки донорської яйцеклітини, а при настанні вагітності слід постійно стежити за станом серцево-судинної системи. У пацієнток 45, X з синдромом Тернера самостійне настання вагітності відбувається надзвичайно рідко-і при настанні вагітності високий ризик невиношування, а також Х-хромосомної патології у плода, аналогічно ризику в осіб з Х-хромосомним мозаїцизмом або структурними порушеннями. Останні дослідження виявили збільшення смертності і супутнє зниження тривалості життя через патологію коронарних артерій, вроджених вад серця, метаболічних і ендокринних порушень. Багато супутні захворювання, що зумовлюють зниження тривалості життя, можна виявити при детальному медичному обстеженні та провести консервативну терапію або хірургічну корекцію. Звичайна практика призначення естрогенів 3 тижні з 4 була піддана критики через відсутність естрогенів протягом ХА року. Було висловлено припущення, що такий режим прийому є фактором недостатнього розвитку матки у жінок з синдромом Тернера. Проте в інших дослідженнях ця точка зору не підтвердилася, в одному дослідженні було висунуто припущення, що матка досягає нормальних розмірів в основному при 45, Х / 46, XX мозаїцизм.

 Х-хроматин-позитивні варіанти синдрому дисгенезії гонад

Характерні соматичні клінічні прояви, так само як і особливості стану гонад, можуть відзначатися у пацієнтів з аномаліями структури Х-хромосоми (делеції або додавання) і мозаїцизмом статевої хромосоми на тлі набору 45, X. Факти свідчать, що гени як довгого, так і короткого плечей Х-хромосоми визначають статеву диференціювання, тоді як гени короткого плеча Х-хромосоми переважно попереджають розвиток низькорослості і соматичних порушень, які спостерігаються у пацієнтів 45, X. Зазвичай у пацієнтів з 45, Х / 46, XX мозаїцизмом є нормальний (а не характерний для 45 , X) фенотип і навіть може відзначатися нормальне статевий розвиток і фертильність. У пацієнтів з дуплікацією довгого плеча Х-хромосоми і делецией короткого плеча - з так званої Xq-ізохромосома - відзначається збільшення частоти розвитку аутоімунного тіреодіта, цукрового діабету 2-го типу і запальних захворювань кишечника в порівнянні з пацієнтами 45, X. У пацієнтів з каріотипом 46, ХГ (X) може бути відставання в розумовому розвитку і пороки розвитку, не завжди пов`язані з синдромом Тернера. Ці порушення пов`язані з нестачею інактивації малого кільця Х-хромосоми і, отже, функціональної дісоміі генів кільцевої і нормальної Х-хромосом.

Х-хроматин-негативні варіанти синдрому дисгенезії гонад

У таких пацієнтів зазвичай відзначається мозаїцизм 45, X і Y-несучих клітин - 45, Х / 46, XY- 45, Х / 47, XXY- 45, Х / 46, XY / 47XXY - або можливі структурні аномалії Y-хромосоми. Пацієнти варіюють від фенотипічних жінок з симптомами синдрому Тернера до пацієнтів з невизначеними або повністю вірілізованнимі геніталіями з декількома стигми синдрому Тернера. Варіанти диференціювання гонад коливаються від білатеральних тяжів до білатеральних диспластичность яєчок, схожих на «нормальні» - також можливо асиметричне розвиток (т. Е. Тяж з одного боку і диспластичность яєчко або, рідко, нормальне яєчко з іншого боку), яке іноді називають змішаною дисгенезією гонад . Розвиток зовнішніх геніталій і внутрішніх проток корелює зі ступенем диференціювання яєчок і, імовірно, зі здатністю яєчок плода до секреції антімюллерова гормону і тестостерону.

Ризик пухлин статевих органів істотно збільшується у пацієнтів з мозаїцизмом 45, Х / 46, XY і білатеральним тяжамі- відповідно, при цьому синдромі показано профілактичне видалення гонадних тяжів або диспластичность неопустівшіхся-лися яєчок. При неоплазии гонад, з яких частіше зустрічаються гонадобластома, під час або після пубертату у таких пацієнтів зазвичай спостерігається розвиток грудних залоз. Для скринінгу новоутворень може застосовуватися сонографія, КТ або МРТ органів малого таза. Гонадобластома кальціфіціруются, і тому візуалізуються навіть при звичайній рентгенографії черевної порожнини.

Діагностика мозаицизма 45, Х / 46, XY грунтується на виявленні клітин 45, X і 46, XY в крові, шкірі або гонадах. При деяких варіантах мозаицизма сигнальна хромосома виявляється як цитогенетичних не помітні - X або Y. У таких випадках використовують флуоресцентну гібридизацію in situ (FISH) або молекулярний аналіз з Х- і Y-специфічними зондами для визначення походження сигнальної хромосоми, так як гонадобластома зустрічаються у пацієнтів з відсутньою Y-хромосоми - навіть при деле-ції гена SRY. Рішення щодо статі має ґрунтуватися на віці, в якому був поставлений діагноз, і можливості нормального функціонування зовнішніх статевих органів. Більшість пацієнтів з мозаїцизмом 45, Х / 46, XY, діагностованим при амниоцентезе, мають нормальні чоловічі геніталії і яєчка з нормальним гістологічним будовою. Геніталії невизначеного будови описані у пацієнтів з помилково діагностованим мозаїцизмом 45, Х / 46, XY. Ми спостерігали низькорослого 30-річного чоловіка з встановленим 45, Х / 46, XY мозаїцизмом, що мав нормальні чоловічі статеві органи і фертильність.
У фенотипических жінок з мозаїцизмом 45, Х / 46, XY, з визначеним жіночою статтю, дісгенетічние гонади повинні бути видалені з-за ризику малігнізації. Застосування Естрогенових терапії починають з пубертату, як і у пацієнтів з каріотипом 45, X. У дітей з таким каріотипом і визначеним чоловічою статтю все тканини статевих органів, за винятком функціонально і гістологічно нормальних і знаходяться в мошонці, повинні бути видалені. При гіпоспадії проводиться її корекція. В пубертатному періоді, в залежності від збереження функції гонад, показано початок замісної терапії андрогенами в дозах, аналогічних прописують пацієнтам з неповною формою XY-дисгенезии гонад. Пацієнтам з яєчками, опушеними в мошонку, показано клінічне обстеження та УЗД. Біопсія гонад показана в постпубертатном періоді для виявлення можливої карциноми in situ, передраковий стан. Якщо виявлено захворювання, показана променева терапія в низьких дозах або гонадектомія після вилучення сперми.

Відео: Кератит, Кератит етіологія, Кератит класифікація, патогенез кератиту, Розацеа кератит, лікування кератит

У підлітковому віці проводиться біопсія гонад дітям з мозаїцизмом 45, Х / 46, XY, мають нормальні геніталії і зберіганню яєчка за даними дослідження АМГ, ингибин А і В, змісту гонадотропінів і МРТ органів малого таза. Якщо при біопсії і УЗД не виявляється карцинома in situ, наступну біопсію рекомендується проводити в 20-річному віці. Питання про ризик виникнення злоякісної пухлини тканин гонад у чоловіків з мозаїцизмом 45, Х / 46, XY, що мають нормальні чоловічі статеві органи і гістологічно і функціонально нормальні яєчка, що опустилися в мошонку, все ще залишається відкритим, хоча ми припускаємо, що він не вище, ніж у чоловіків з каріотипом 46, XY.

Дісгенетіческіе 46, XX і 46, XY НПР (46, XX і 46, XY дисгенезия гонад)

Термін дисгенезии XX і XY застосовується у пацієнтів з каріотипом 46, XX і 46, XY, мають білатеральні гонадного тяжі, жіночий фенотип і не мають соматичних ознак синдрому Тернера. У віці періоду пубертату у таких пацієнток відзначається статевий інфантилізм, постка-страціонние концентрації гонадотропінів в крові і в сечі, нормальний або високий зріст, євнухоїдний пропорції тіла.

Дісгенетіческіе 46, XX НПР (46, XX дисгенезия гонад)

Диференціація яєчників, як і яєчок, залежить від ряду аутосомних генів, включаючи WT1, SF-1, DMRT1, WNT4, FOXL2, і фоллістатіна для нормального органогенезу. До того ж, на відміну від яєчок, для нормального розвитку і функціонування яєчники потребують наявності стовбурових клітин. Таким чином, до ХХ-дисгенезии гонад можуть привести мутації в генах аутосом і Х-хромосоми, що відбуваються, наприклад, при диференціюванні і розвитку стовбурових клітин, міграції в закладку гонад і мейозі в ооцитах. Поширення CAG повторюваного ділянки на мінливому Х-локусі може викликати підвищену виснаження ооцита. Гаплоидная недостатність FOXL2 - гена, розташованого на хромосомі 3q23 - є причиною аутосомно домінантного блефарофимоз-птоз-епікант інверсівние синдрому (БПЕС типу 1) та ХХ-дисгенезии гонад. Був описаний жіночий фенотип з мутаціями в FOXL2, але без БПЕС.

Згідно з отриманими в Фінляндії даними, сімейні та спорадичні випадки ХХ-дисгенезии гонад, зустрічаються з частотою 1: 8300 жінок. Аналіз генеалогічного древа пацієнтів з сімейними випадками захворювання дозволив виявити аутосомно-рецесивний шлях наслідування. При аналізі сімейних випадків захворювання в Фінляндії було виявлено ділянку хромосоми 2р, відповідальний за розвиток ХХ-дисгенезии гонад у жінок-це ген, що кодує рецептор ФСГ, локалізований на хромосомі 2р. У пацієнтів з ХХ-дисгенезією гонад була виявлена мутація 7-го екзонів цього гена. Мутація виявлялася у позаклітинному ліганд-зв`язує домені рецептора ФСГ, за рахунок чого знижувалася зв`язує здатність і, відповідно, передача сигналів рецептором. У період статевого дозрівання це призводить до різних порушень функцій яєчників, аж до «Стреково гонад» з гіпергонадотропним гіпогонадіз-мом у деяких дівчат. У ряді досліджень Західної Європи і США у жінок з 46, XX дисгенезією гонад не виявлялись мутації гена рецептора ФСГ, що підтверджує рідкісну зустрічальність даної мутації як причини ХХ-дисгенезии гонад поза Фінляндії. Гомозиготні чоловіки з такою мутацією фенотипически здорові, проте сперматогенез може бути як нормальним, так і повністю бути відсутнім.

Дослідження сімейних когорт підтвердили гетерогенність патогенезу даного синдрому. Описано сиблинги - обидва з агенезией гонад, але один з каріотипом 46, XX, а інший з каріотипом 46, XY- це підтверджує участь аутосомних генів у формуванні захворювання. Швидше за все, у цих пацієнтів не було дефекту рецептора ФСГ, якщо врахувати розвиток нормального чоловічого фенотипу XY при мутації такого типу-можливо, мутація була в аутосомно-рецесивним гені, що бере участь в детермінації гонад. В одній сім`ї у 4 жінок була виявлена спадкова інтерстиціальна делеция довгого плеча Х-хромосоми, яка включала ділянку q21-q27. Ця ділянка імовірно містить ген або гени, що регулюють розвиток і функціонування яєчників. У трьох сім`ях була відзначена асоціація ХХ-дисгенезии гонад з нейросенсорної приглухуватістю. У деяких уражених групах сіблінгов відзначався широкий спектр клінічних проявів: від нормального розвитку молочних залоз і настання менархе до вторинної аменореї, що відображало різноманітні ступеня порушення оваріальної функції.

Діагноз 46, XX дисгенезии гонад повинен бути виключений у фенотипічних жінок з статевим інфантилізмом і нормальними мюллерівський структурами, без соматичних стигм синдрому дисгенезії гонад (синдрому Тернера). При каріотипування виявляються тільки 46, XX клітини. Як і при синдромі Тернера, концентрації гонадотропінів підвищені, а естрогенів - знижені, при цьому на УЗД або МРТ виявляються гонадного тяжі або недорозвинені яєчники. Лікування полягає в застосуванні замісної естроген-прогестеронових терапії в циклічному режимі, як було описано вище для пацієнтів з синдромом Тернера.

Спорадичні випадки ХХ-дисгенезии гонад, аналогічно сімейним формам, можуть бути представлені гетерогенної з патогенетичної точки зору групою пацієнтів. ХХ-дисгенез гонад слід диференціювати від овариальной недостатності внаслідок: променевої або хіміотерапії при лікуванні злоякісних пухлин у дітей, перенесених інфекцій (таких як епідемічний паротит), циркулюючих антитіл до рецепторів гонадотропінів, біологічно неактивного ФСГ, нечутливості яєчників до гонадотропинам, галактоземії, а також порушень синтезу стероїдів (естрогенів) - наприклад, недостатність аро-матази. В останньому випадку при проведенні УЗД або МРТ виявляються полікістозних яєчники.

Дісгенетіческіе 46, XY НПР (46, XY дисгенезия гонад)

46, XY дисгенезия гонад виникає як спорадично, так і в рамках сімейних випадків. Пацієнти з повною формою цього синдрому характеризуються жіночими зовнішніми статевими органами, нормальним або високим ростом, білатеральним стрекгонадамі, наявністю похідних Мюллерова проток, статевим інфантилізмом, євнухоїдний зовнішністю і кариотипом 46, XY. Досить часто зустрічається гіпертрофія клітора і, як в сімейних, так і в спорадичних випадках, можливі варіанти проявів від повної картини синдрому до двоїстого розвитку зовнішніх статевих органів. Фенотипічно картина повного і неповного синдрому XY-дисгенезии гонад залежить від ступеня диференціювання тканини яєчок, можливостей функціонування яєчок плода, секреції тестостерону і антімюллерова гормону. У ранньому дитячому віці і в період статевого дозрівання концентрації гонадотропінів значно підвищені.

При аналізі спорадичних і сімейних випадків 46, XY дисгенезии гонад було виявлено, що у 15-20% пацієнтів є мутації в HMG ділянці гена SRY, який бере участь у зв`язуванні або згинанні ДНК за допомогою білка SRY, або мутації внутріядерних сигнальних молекул - Калмі-Дулина або зчитувального домену гена SRY. У більшості пацієнтів з виявленими мутаціями відзначався «повний» синдром дисгенезии гонад. У пацієнтів з грубої делецией короткого плеча Y-хромосоми, крім дисгенезии гонад, можуть бути присутніми стигми синдрому Тернера. Мутації в HMG ділянці гена SRY зустрічаються у здорових 46, XY батьків «дочок» з 46, XY дисгенезією гонад. Такі сімейні когорти припускають, що мутації і мінливість генів можуть пошкодити або рівень, або час початку експресії SRY, що визначає відповідно або нормальну, або порушену диференціювання яєчок. У осіб без виявлених порушень гена SR Y причинами захворювання можуть бути мутації поза HMG ділянки гена SRY, а також в Х-зчеплених або аутосомних генах, відповідальних за остаточну диференціювання і функціонування яєчок.
Більш ніж у 20 пацієнтів з 46, XY дисгенезією гонад була виявлена Дуплікація Хр21.2 -gt; р22.11 ділянки Х-хромосоми. У цій ділянці знаходиться ген DAX1. Делеция або мутація DAX1 у чоловіків викликає гіпоплазію надниркових залоз і гипогона-дотропних гипогонадизм. Той факт, що чоловіки з гіпоплазією надниркових залоз і гіпогонадотроп-ним гипогонадизмом мають нормальне статеве диференціювання підтверджує, що DAX1 не є необхідним для статевого диференціювання людини, але тим не менше впливає на диференціювання яєчок.

У літературі описані жінки з надниркових-кової недостатністю, у яких відсутні гонади і мюллеровские структури на тлі кариотипа 46, XY і гетеро- і гомозиготних мутацій в SF-1. Останнім часом був істотно розширено фе-нотіпіческій спектр мутацій SF-1, і в нього увійшли пацієнти з дисгенезією гонад і з каріотипом 46, XY з нормальною функцією надниркових залоз. В одному з досліджень було встановлено, що троє з 6 пацієнтів з каріотипом 46, XY з повною дисгенезією гонад мали гомозиготні мутації в гені DHH. У дослідженнях на лабораторних тваринах було підтверджено, що в тестикулах зародків мишей Dhh експресується відразу після Sry, регулюючи формування сім`яних канатиків і диференціювання клітин Лейдіга.

Через мутації одного алелі SRY-пов`язаних генів SOX9 на 17-й хромосомі виникає XY-дис-Генезія гонад, асоційована з кампомеліческой дисплазією. До того ж XY-дисгенезия гонад може бути пов`язана з 9р- (DMRT1) і 10q- розподілами, а також з дуплікацією 1р31-35 (WNT4). Причиною XY-дисгенезии гонад в поєднанні з аномаліями розвитку нирок (тобто синдрому Дениса-Драша, Фрейзера і WAGR-синдрому) є мутації і делеції в гені-репрессора пухлини Вільмса WT1.

Лікування фенотипических жінок з 46, XY дисгенезією гонад включає профілактичну гонадекто-мию після встановлення діагнозу і замісну естрогенну терапію в пубертатному періоді. При неповній формі XY-дисгенезии гонад в дитячому віці рекомендується встановлення чоловічої статі і лікування замісною терапією тестостероном для збільшення розмірів статевого члена. Необхідно розглядати питання про профілактичну гонадектоміі, так як фертильність не зберегли (гонадотропіни завжди, без винятку, підвищені, концентрації АМГ і ингибина У низькі або невизначені), до того ж є підвищений ризик злоякісної трансформації недорозвинених гонад. При збереженні гонад слід проводити їх біопсію в пре- і постпубертатном віці для виявлення початкових злоякісних утворень (карцинома in situ). При її виявленні після вилучення сперми показана гонадектомія або місцева променева терапія низькими дозами. У пацієнтів з чоловічою ідентифікацією статі рекомендується проведення протезування яєчок під час гонадектоміі і підтримуючої терапії андрогени-нами в пубертатному періоді. Застосовують масляну форму тестостерону енантат (або іншого пролонгованої ефіру тестостерону), починаючи з 50 мг внутрішньом`язово кожні 4 тижні, після досягнення кісткового віку 14,5 років поступово збільшують дозу до повної замісної - 200 мг внутрішньом`язово кожні 2 тижні.