Чоловік псевдогермафродитизм

Чоловік псевдогермафродитизм може бути наслідком дефіциту тестостерону через: (1) дефекту тестикулярной диференціювання (тестикулярний дисгенез) - (2) порушення секреції тестостерону або АМГ- (3) зниження чутливості органів-мішеней до тестостерону і ДГТ або АМГ- (4) порушення конверсії тестостерону в ДГТ.

Резистентність яєчок до лХГ і ЛГ

Чоловіча статева диференціювання залежить від продукції тестостерону фетальними клітинами Лейдіга. У критичний період чоловічої статевої диференціювання секреція тестостерону клітинами Лейдіга знаходиться під впливом плацентарного лХГ, а потім, під час гестації, - фетального ги-пофізарного Л Г.
Випадки нормального розвитку чоловічих статевих органів у XY плодів з аненцефалія, відсутністю гіпофіза або вродженим гипоталамическим ги-попітуітарізмом дозволили припустити, що чоловіча статева диференціювання у людини відбувається незалежно від секреції фетальних гонадотропінів.
Відсутність, гіпоплазія або нечутливість клітин Лейдіга до лХГ-ЛГ призводить до дефіциту продукції тестостерону і, відповідно, чоловічого псевдогермафродитизму. Виразність порушення будови геніталій функціонально відображає ступінь зниження продукції тестостерону. Фенотип істотно варіює: найбільш виражені форми порушення з жіночим будовою геніталій- помірні форми, при яких спостерігається мікропеніс- особи чоловічої статі з нормальною будовою зовнішніх геніталій і гіпергонадотропним гипогонадизмом в період пубертата- нарешті, в найбільш важких випадках - неопущеніе яєчок. Яєчка зазвичай маленьких розмірів після пубертату, в них знижена кількість або відсутні клітини Лейдіга, нормальні клітини Сертолі, і в насінних канальцях не спостерігається ознак сперматогенезу. Було показано, що причиною відсутності, гіпоплазії або нечутливості клітин Лейдіга у частини пацієнтів може бути мутація гена, що кодує рецептор лХГ-ЛГ, причому це було і на тваринної моделі. У більшості пацієнтів з таким дефектом відзначається жіноче будова зовнішніх геніталій і короткий сліпо закінчується піхву. Спостерігається повна регресія мюллерових протоков- у деяких пацієнтів навіть з мінімальною маскулінізацією зовнішніх статевих органів виявляються деривати вольфових проток. У пацієнтів Постпубертатная віку підвищені базальні концентрації гонадотропінів, так само як і відповідь на стимуляцію ГнРГ Зміст 17а-гидроксипрогестерона, андростендиона і тестостерону низька, і введення лХГ призводить до невеликого або нульового підвищення концентрацій тестостерону або його попередників. У двох сіблінгов з найбільш вираженими клінічними проявами цього синдрому була виявлена гомозиготна міссенс мутація екзона 11-го гена рецептора Л Г. Ця мутація призводила до заміни аланин-на-пролін в кодоні шостого трансмембранного домену рецептора Л Г і формуванню нефункціонального рецептора. Пізніше була описана інша інактивує мутація в неспоріднених сім`ях з резистентністю до Л Г. Дослідження пацієнтів з клінічними і біохімічними проявами гіпоплазії клітин Лейдіга показали, що причини цього синдрому гетерогенни- ними можуть бути як мутації поза кодує регіону рецептора лХГ-ЛГ, так і мутації інших специфічних для клітин Лейдіга генів. У пацієнтів з частковою інактивацією рецептора ЛГ визначення концентрацій статевих стероїдів може бути не цілком специфічно, але генетичний аналіз рецептора ЛГ інформативний.
Лікування залежить від віку постановки діагнозу і ступеня маскулінізації. Для пацієнтів з жіночим будовою зовнішніх геніталій зазвичай вибирається жіноча стать, хоча статевий горбок (phallic primordiurri) відповідає на терапію тестостероном. У пацієнтів з переважно чоловічим типом будови геніталій лікування тестостероном призводить до розвитку пеніса і вірилізації пацієнта в період пубертату.

Дефекти андроген-залежних тканин-мішеней

Нещодавно було з`ясовано складний механізм дії стероїдних гормонів на клітинному рівні. Вільний тестостерон проникає в клітину-мішень і піддається 5а-редукції до ДГТ. ДГТ зв`язується з внутрішньоклітинним андрогенів рецептором, індукує конформаційні зміни, які стимулюють викид білків теплового шоку, ядерний транспорт, дімерізацію і зв`язування зі специфічними для гормонів у відповідь елементами ДНК. Це ініціює транскрипцію, трансляцію і синтез білків, які здійснюють андрогенну дію. Недостатній андрогенний ефект в органі-мішені і, відповідно, формування 46, XY НПР можуть бути пов`язані з аномаліями активності 5сх-редуктази, трансформації комплексу стероїд-рецептор, рецепторного зв`язування ДГТ, зв`язування комплексу рецептор-ліганд з ДНК, транскрипції корегуляторов, транскрипції, експортаціі або трансляції.

Резистентність кінцевих точок прикладання андрогенів (дефекти андрогенних рецепторів)

Синдром повної резистентності (нечутливості) до андрогенів і його варіанти
Синдром повної резистентності (нечутливості) до андрогенів характеризується каріотипом 46, XY, білатеріальнимі яєчками, відсутністю або гіпоплазією вольфових проток, жіночим типом будови зовнішніх статевих органів з недорозвиненими малими статевими губами і клітором, сліпо закінчується піхвою і відсутніми або рудиментарними мюллерових похідними (33%) . Під час пубертату розвиваються характерні жіночі вторинні статеві ознаки, однак менархе не настає.
Лобкове і пахвове оволосіння зазвичай рідкісне і у однієї третини пацієнтів повністю відсутня. Пацієнтки зазвичай вище середнього жіночого зростання (середній зростання пацієнток 162,3 см). У деяких пацієнтів відзначається варіант захворювання, при якому спостерігається деяке збільшення клітора. У період пубертату у них, крім розвитку грудей і жіночої будови, може спостерігатися помірна вирилизация.
Під час ембріогенезу резистентність до андрогенів запобігає маскулінізацію зовнішніх статевих органів і диференціювання вольфових проток. Пошкоджені рецептори можуть зберігати деяку залишкову активність і відповідати на високі місцеві концентрації тестостерону in vivo, що пояснює виявлення похідних вольфових проток у деяких пацієнтів з очевидною повної резистентністю до андрогенів. Секреція АМГ фетальними клітинами Сертолі призводить до регресу Мюллерова проток. Таким чином, уражені особи народжуються з жіночими геніталіями і сліпо закінчується піхвою. У період пубертату в результаті резистентності до андрогенів підвищується секреція Л Г з подальшим підвищенням концентрацій тестостерону і естрадіолу. Естрадіол утворюється внаслідок периферичної конверсії з тестостерону і андростендіону, а також безпосередньо секретується яєчками. Нечутливість до андрогенів в поєднанні з підвищеною тестикулярной секрецією естрадіолу і конверсією андрогенів в естрогени призводить до розвитку жіночих вторинних статевих ознак під час пубертату. Час пубертатного ростового стрибка таке ж, як і у здорових дівчаток.
Ген андрогенного рецептора локалізується на Х-хромосомі між Xq11 і Xq13. Ген складається з восьми екзонів, пронумерованих від 1 до 8. Екзон 1 кодує амінокислотний термінальний кінець протеїну андрогенного рецептора, і вважається, що він грає роль в регуляції транскрипції. Екзонів 2 і 3 кодують ДНК-зв`язуючий сегмент типу «цинкові пальці» білка Адрогенную рецептора. 5-частина екзона 4 носить назву шарніра і бере участь у зв`язуванні з ядром клітини. Екзонів 5-8 специфічні карбоксильного термінального кінця андрогенного рецептора, який є андроген-зв`язуючим доменом. Ген містить 8 серінових залишків, які можуть бути фосфорильованій, 3 лізінових залишку, які можуть бути ацетильованого, і 2 лізінових залишку, які можуть бути сумойліровани. Описано понад 600 мутацій андрогенного рецептора.
У пацієнтів з повною нечутливістю до андрогенів може бути гетерогенність щодо зв`язування ДГТ з андрогенів рецептором.
Описано рецептор-негативні і рецептор-позитивні пацієнти з такими якісними дефектами рецептора, як термолабильность, нестабільність і порушення зв`язує здібності, а також пацієнти з майже нормальним зв`язуванням.
Аналіз гена андрогенного рецептора пролив світло на основу гетерогенності рецепторною функції, зазначену при вивченні пацієнтів з повною резистентністю до андрогенів. Пацієнти з рецептор-негативної формою повної нечутливості до андрогенів в основному мають точкові мутації або заміщення в 5-8-м екзонах, що кодують андроген-зв`язуючий домен рецептора- в ліганд-зв`язує регіоні андрогенного рецептора спостерігається велике число міссенс мутацій.
Інші генетичні дефекти, такі як делеції, мутації донорського сплайс-сайту і точкові мутації, що викликають передчасне закінчення кодонів, рідше зустрічаються в цій групі пацієнтів. Мутації 1-го екзонів зазвичай призводять до повної нечутливості до андрогенам- майже всі вони призводять до передчасної зупинки кодону, в результаті чого формується неповноцінний нефункціональний рецептор. Мутації 3-го екзонів (який кодує ДНК-зв`язуючий сегмент андрогенного рецептора) асоціюються з нормальним зв`язуванням андрогенного ліганда з рецептором, проте з неможливістю комплексу ліганд-рецептор зв`язатися з ДНК і ініціювати транскрипцію мРНК. Ці мутації призводять до рецептор-позитивної повної нечутливості до андрогенів. Фенотип уражених пацієнтів зазвичай корелює з дослідженнями андро-генних рецепторів in vitro і з транскрипционной активністю комплексу ліганд-андрогенові рецептор.
До інших чинників, які грають роль в варіантах генотипу-фенотипу, можна віднести соматический мозаицизм, транскрипційні корегуляторние протеїни і інші «модифікують» гени. Соматичні мутації - мутації, які відбуваються після формування зиготи - призводять до наявності як нормальних, так і мутованих андрогенового рецепторів. Внаслідок наявності нормальних рецепторів, у таких пацієнтів в період пубертату може наступити вирилизация, навіть якщо в дитинстві у них була явна клінічна картина повної нечутливості до андрогенів.
Діагноз повної нечутливості до андрогенів може бути запідозрений на підставі клінічних особливостей. До пубертату діагноз можна припустити у фенотипических дівчаток з утвореннями, що нагадують яєчка, в пахових каналах або статевих губах. Приблизно 1% жінок з паховими грижами мають резистентність до андрогенів. У постпубертатном віці у пацієнтів відзначається первинна аменорея, нормальний розвиток молочних залоз і відсутнє або рідкісне лобкової або пахвове оволосіння. Ручний огляд або УЗД підтверджує відсутність шийки і тіла матки.
Повну і неповну форми резистентності до андрогенів необхідно відрізняти від інших форм 46, XY НПР, що виникають внаслідок дефіциту андрогенів або 5 -редуктази. В даний час немає доступних, швидких методів визначення чутливості до андрогенів in vivo або in vitro. Припустити діагноз можна на підставі клінічних проявів, сімейного анамнезу і підвищених базальних і лХГ-стимульованих концентрацій тестостерону на тлі нормальних концентрацій ДГТ. У новонароджених з повною нечутливістю до андрогенів не спостерігається підвищення вмісту ЛГ і тестостерону, і у них не відзначається постнатального підйому концентрацій цих гормонів, як це буває у здорових дітей і в осіб з неповною чутливістю до андрогенів.
Недостатнє зниження вмісту глобуліну, що зв`язує статеві стероїди, після прийому анаболічного стероїду станозола було запропоновано використовувати в якості біологічного тесту на резистентність до андрогенів. Однак є зовсім небагато даних, що підтверджують можливість його використання. Крім того, у ряду пацієнтів з неповною нечутливістю до андрогенів результати тесту можуть бути такі ж, як у здорових осіб. Було також запропоновано використовувати підвищення концентрацій АМГ в якості маркера андрогенної нечутливості і андрогенного дефіциту, однак цей гормон може бути підвищений і при інших формах 46, XY НПР. Високою діагностичною точністю володіє використання визначення зв`язуючої здатності андрогенів і трансактіваціі, проте це тривалі, трудомісткі і не повсюдно доступні методи. Аналіз мутацій гена андрогенного рецептора в даний час доступний в багатьох комерційних лабораторіях.
У маленьких дітей з невизначеними геніталіями, питання визначення статі яких досить складний, ми проводимо клінічне дослідження: введення тестостерону енантат в олійному розчині внутрішньом`язово кожні 4 тижні протягом 3 місяців, це допомагає оцінити чутливість до андрогенів і визначити можливості подальшого зростання статевого члена. При збереженій чутливості до андрогенів після такого курсу лікування довжина статевого члена збільшується не менш ніж на 1 см.
Лікування пацієнтів з повною нечутливістю до андрогенів полягає в підтвердженні і закріпленні їх жіночої статевої ідентифікації. У зв`язку з підвищенням ризику гонадних неоплазий показана кастрація - не має значення до або після пубертату. У разі соматичного мозаицизма більш виправдано проводити гонадектомію до пубертату, щоб уникнути можливої вірілізації в період статевого дозрівання. У пацієнтів, які перенесли орхіектомією, в пубертате необхідно починати замісну терапію естрогенами. У більшості випадків хірургічна пластика піхви не потрібно. При необхідності можна збільшити піхву дилатацией за допомогою пластикового муляжу.

{Module дірект4}

Синдром часткової резистентності (нечутливості) до андрогенів і його варіанти (синдром Рейфенштейна)
У пацієнтів з частковою нечутливістю до андрогенів відзначається широкий спектр фенотипічних проявів в залежності від ступеня маскулінізації. Під час народження зовнішні геніталії можуть варіювати від невизначених з сліпо закінчується піхвою до гіпопластична чоловічих. Існує варіабельність маскулінізації уражених чоловіків навіть серед родичів. Похідні Мюллерова проток відсутні, і присутні похідні вольфових проток, але вони зазвичай гіпопластична. Під час пубертату настає слабка вирилизация, з`являється лобкове і пахвове оволосіння, часто розвивається гінекомастія. Найбільш поширений фенотип в постпубертате - чоловічий, з перінеоскротальной гипоспадией і гинекомастией. Лобкове і пахвове оволосіння зазвичай нормальне. Яєчка зазвичай залишаються невеликих розмірів і спостерігається азооспермія як наслідок недорозвинення термінальних клітин. У дитинстві відзначаються підвищені концентрації ЛГ і тестостерону, чого не буває у пацієнтів з повною андрогенної нечутливістю. Після пубертату, як і у пацієнтів з повною нечутливістю до андрогенів, відзначаються підвищені концентрації ЛГ, ФСГ, тестостерону і естрадіолу. Проте, не дивлячись на підвищені концентрації естрадіолу, вираженість фемінізації цих пацієнтів менше в порівнянні з тим, як це буває при повній нечутливості до андрогенів.
Дослідження андрогенних рецепторів у цих пацієнтів зазвичай дозволяє побачити якісні або кількісні аномалії зв`язування андрогенів. Очевидно, що мутації, що призводять до часткового зниження дії андрогенів, будуть причиною неповної вірілізації. Як вже зазначалося вище, найкращою кореляцією з фенотипом має ступінь порушення транскрипционной активності комплексу ліганд-андрогенний рецептор. Широкий спектр різних мутацій може призводити до одного й того ж фенотипу, а специфічна мутація може бути асоційована з різним фенотипом у уражених пацієнтів. Загалом до часткової (а не повної) нечутливості до андрогенів частіше призводять точкові мутації, в результаті яких відбувається заміна амінокислот. Deeb з співавт. вивчили 111 пацієнтів з частковою нечутливістю до андрогенів. З 111 пацієнтів, ДНК яких була вивчена, мутації були визначені тільки у 27 (24%). У більшості пацієнтів з виявленими мутаціями було порушення зв`язування ДГТ з ан-дрогенним рецептором. Дослідники підтвердили, що фенотип дуже варіабельний і не залежить від генотипу. Перед остаточним визначенням статі в ранньому дитинстві всім пацієнтам з верифицированной часткової нечутливістю до андрогенів необхідно проводити пробне лікування тестостероном, особливо в разі соматичного мозаицизма, коли можуть бути присутніми нормальні рецептори до андрогенів. Через «часткової» чутливості до андрогенів цим пацієнтам можуть бути потрібні вищі дози андрогенів в порівнянні зі звичайними, так як було показано, що в ряді випадків вони відповідають на високі дози тестостерону. Якщо прийнято рішення ростити дитину в жіночому поле, слід виконати до пубертату гонадектомію, щоб уникнути можливого ризику вірілізації в період статевого дозрівання. Дані про тривалому спостереженні пацієнтів з частковою нечутливістю до андрогенів свідчать, що багато пацієнтів незадоволені своїх підлогою, незалежно від того, в жіночому або чоловічому полі вони виховані. Bouvettier з співавт. відзначили, що у осіб, вихованих в чоловічому полі, часто спостерігається істотне зниження всіх аспектів сексуальної функції.

Андрогенна резистентність у чоловіків з нормальною будовою зовнішніх геніталій

Часткова нечутливість до андрогенів описана у безплідних чоловіків з нормальним чоловічим фенотипом, у яких часто розвивається гінекомастія. У деяких з них є нормальні концентрації ЛГ і тестостерону, що відрізняє їх від пацієнтів з нечутливістю до андрогенів. Безпліддя може бути єдиним проявом андрогенної нечутливості у цих нормальних у всіх інших відносинах чоловіків. В одній ураженій родині було 5 фенотипических чоловіків з гинекомастией і малим пенісом. Концентрації тестостерону були підвищені, і було виявлено невелике якісне порушення зв`язування ліганда. Фертильність була документована у 4 з цих 5 пацієнтів. Це найбільш м`який варіант нечутливості до андрогенів.

Дефекти метаболізму тестостерону в периферичних тканях- недостатність 5а-редуктази-2 (псевдовагінальная перінеоскротальная гипоспадия)

Порушення конверсії тестостерону в ДГТ є причиною унікального 46, XY НПР. Фенотипічно ці пацієнти можуть варіювати від осіб з мікропенісом до пацієнтів з псевдовагінальной перінеоскротальной гипоспадией. При народженні у пацієнтів з найбільш вираженим ураженням спостерігається маленький пеніс з гипоспадией, хорда, розщеплена мошонка і урогенітальний синус, що відкривається в промежині. Присутній сліпо закінчується піхву, яке відкривається або в урогенітальний синус, або близько уретри, відразу після уретрального отвору. Яєчка знаходяться в пахових каналах або статевих губах. Мюлерові структури відсутні, вольфови протоки добре диференційовані. У період статевого дозрівання відбувається вірілізація- змінюється на більш грубий голос, збільшується м`язова маса, збільшується статевий член. Розщеплена мошонка стає складчастою і пигментированной. Яєчка збільшуються і опускаються в лабіоскротальние складки, і може початися сперматогенез. Гінекомастії у цих пацієнтів не спостерігається. Можна відзначити відсутність акне, залисин і оволосіння на тілі і кінцівках. Відмінною особливістю цієї форми чоловічого псевдогермафродитизму є описана зміна тендерної ідентифікації з жіночої на чоловічу в період пубертату.
Після початку статевого дозрівання, у пацієнтів з недостатністю 5а-редуктази-2 є нормальні або підвищені концентрації тестостерону і злегка підвищені концентрації ЛГ в крові. Очевидно, недостатня 5а-редукція тестостерону в ДГТ в критичні фази чоловічої статевої диференціювання під час внутрішньоутробного розвитку призводить до неповної маскулінізації урогенітального синуса і зовнішніх геніталій, при цьому тестостерон-залежні вольфови структури розвиваються нормально. У осіб з гипоспадию-їй і / або мікропенісом описані часткові або помірні форми недостатності 5а-редуктази. У трьох сіблінгов чоловічої статі зі Швеції, що мали компаундну гетерозиготну недостатність 5оС-редуктази-2, відзначалася гипоспадия, скоригована в дитинстві, і два з них були згодом фертильності.
Недостатність 5оС-редуктази-2 успадковується по аутосомно-рецесивним типом, і відзначається генетична гетерогенність цього ферментного дефекту. Є два типи уражених осіб: ті, у яких відсутня активність ферменту, і ті, у яких вона визначається, але нестабільна. Два гена каталізують перетворення тестостерону в ДГТ, і вони названі тип 1 і тип 2. Фермент 1-го типу не експресується у плода, але експресується в шкірі постнатально до віку 2-3 років, і потім залишається на низькому рівні до пубертату. У гені 1-го типу не описано мутацій. Ізофермент 2-го типу є ензимом, що виявляється в шкірі геніталій плоду, чоловічих додаткових залозах і простаті. У пацієнтів з недостатністю 5а-редуктази є дефіцит ферменту, для якого оптимальним є рН 5,5 (тип 2). Ген, що кодує цей фермент, містить 5 екзонів і локалізується на хромосомі 2, ділянка р23. Описано багато різних мутацій, що включають делеции, нонсенс, дефекти сплайсингу і найбільш поширені міссенс мутації. Дві третини пацієнтів є гомозиготними по одній мутації, а решта - компаундні гетерозиготи. Було висунуто припущення, що значна вирилизация, відзначає в пубертате, незважаючи на її відсутність у внутрішньоутробний період, може бути наслідком експресії і функціонування гена 1-го типу в період статевого дозрівання, що призводить до продукції такої кількості ДГТ в периферичних тканинах, яке є достатнім для індукції зростання статевого члена і інших проявів маскулінізації.
Недостатність 5сх-редуктази-2 потрібно запідозрити у випадках чоловічого псевдогермафродитизму, при яких є сліпе піхву, а також у чоловіків з гипоспадией і мікрофаллоса. Діагноз підтверджується виявленням аномально високого співвідношення як базальних, так і лХГ-стимульованих концентрацій тестостерону і ДГТ. До інших особливостей, які б діагноз, особливо у новонароджених, відноситься підвищений співвідношення 5 (3: 5а метаболітів стероїдів С21 і С19 в сечі. У деяких лабораторіях можна також досліджувати рівень активності 5а-редуктази в культурі клітин шкіри геніталій і визначити ступінь конверсії введеного міченого тестостерону в ДГТ in vivo.
Особливо важлива рання діагностика цього стану. З огляду на особливості розвитку даного захворювання, показана ідентифікація в чоловічому полі, лікування ДГТ або високими дозами тестостерону необхідно для ініціації збільшення статевого члена. Корекція гипоспадии повинна проводитися в дитинстві або ранньому дитинстві. У пацієнтів, яким діагноз був поставлений пізніше, у яких після пубертату є жіноча ідентифікація статі, методами вибору лікування залишаються пластика геніталій, профілактична орхіектомія і замісна терапія естрогенами.

Дісгенетічние 46, XY НПР (геніталії без певного типу будови внаслідок дисгенезії гонад)

Формування подвійного типу будови зовнішніх і внутрішніх геніталій і освіту урогенітального синуса може бути результатом порушення гонадогенеза яєчок. Порушення гонадогенеза і, отже, порушення вірілізації відзначається у пацієнтів з 45, Х / 46, XY мозаїцизмом, структурними аномаліями Y-хромосоми і різними формами дисгенезії гонад. Пацієнти з 46, XY дисгенезією гонад класифікуються залежно від виду порушення статевого диференціювання, однак є однією з підгруп чоловічого псевдогермафродитизму. 46, XY дисгенезия гонад асоційована з делецией і мутацією гена SPYна Y-хромосомі, дуплікацією гена DAX1 (АНС) на Х-хромосомі, дуплікацією WNT4 на хромосомі 1 і делеціями на хромосомі 9р- (DMRT1,2) або 10q-. Крім того, до дісгенетічним 46, XY НПР призводять мутації SOX9 (кампомеліческая дисплазія), DHCR7 (синдром Сміта-Лемлі-Опіца) і ХН2 (синдром ATR-X: Х-зчеплена талассемия, затримка розумового розвитку, маленькі яєчка і двоїстий тип будови геніталій ).
Внаслідок гетерозиготних мутацій супресор-ного гена пухлини Вільмса дісгенетічний чоловічий псевдогермафродитизм виникає в асоціації з рано проявляються дегенеративними захворюваннями нирок і гіпертензією, а також з пухлиною Вільмса (синдром Денис-Драша), або з більш пізніми захворюваннями нирок і підвищеним ризиком розвитку гонадобластом з стекових гонад (синдром Фрейзера). При синдромі Дениса-Драша мутації найчастіше виявляються в екзоні 9 гена WT1. При синдромі Фрейзера мутації відбуваються в донорському сплайс-сайті інтрону 9, що веде до зворотного співвідношенню KTS + (лізин-треонін, серин) / КТБ- изоформ білка WT1 в клітинах-мішенях. У пацієнтів з делецией гена WT1 є синдром WARG, і геніталії можуть бути подвійні або чоловічі гіпопластична, включаючи розщеплення мошонки, гипоспадию і крипторхізм.
З 46, XY дисгенезією гонад асоційовані мутації гена, що кодує SF-1. Аналогічно мишам «knockout», уражені особи XY мають стекові гонади з жіночої статевої диференціюванням і важкої надниркової недостатністю, що виявляється в неонатальному періоді. Проте у людини в таких випадках виявляються гетерозиготні мутації (присутні тільки в одній алелі гена SF-1) і збережена секреція гонадотропінів (в той час як у «knockout» мишей є гомозиготна мутація Sf-1 і недостатність гонадотропінів). Була виявлена гомозиготна мутація SF-1 з вищеописаним фенотипом, проте обстежені гетерозиготні члени сім`ї були здорові. Гетерозиготна мутація SF-1 була описана в разі 46, XY дисгенезии гонад з нормальною функцією надниркових залоз. Ці останні випадки дозволяють припустити, що тестикулярная диференціювання є більш дозозависимой в порівнянні з наднирковим онтогенезом. У 46, XX жінок з гетерогізотнимі мутаціями спостерігається недостатність надниркових залоз і нормальна оваріальна функція.

Синдром тестикулярной регресії (синдром зниклих яєчок, XY-агонадизм, синдром рудиментарних яєчок, вроджена анорхія)

Припинення тестикулярной функції під час критичних періодів чоловічої статевої диференціювання приводить до різних клінічним синдромам в залежності від того, коли перервалася функція яєчок. З одного боку клінічного спектра цих гетерогенних станів так звана XY-дисгенезия гонад - пацієнти 46, XY, у яких тестикулярная функція припинилася до 8-го тижня гестації, і в результаті чого сформувалися зовнішні і внутрішні геніталії за жіночим типом. З іншого боку - пацієнти з «анорхія» або «зниклими яєчками», у яких яєчка були вражені на пізніх етапах гестації. У цих пацієнтів абсолютно нормальна чоловіча диференціювання зовнішніх і внутрішніх геніталій, однак тканину гонад відсутня.
Діагноз анорхія необхідно виключати у всіх чоловіків з крипторхізм. Корисним тестом для оцінки функціональної активності клітин Лейдіга є введення лХГ, 1000-2000 од / м2 внутрішньом`язово через день протягом 2 тижнів (всього 7 ін`єкцій). Якщо клітини Лейдіга присутні, в препубертатном віці відзначається підйом концентрації тестостерону від менш ніж 20 нг / дл (0,69 нмоль / л) до більш ніж 200 нг / дл (6,9 нмоль / л).
У дітей у віці до 4 років і після 10 років чутливим показником відсутності тканини гонад є підвищені концентрації ФСГ. Для визначення відсутності клітин Сертолі і, відповідно, анорхія корисним є визначення концентрацій АМГ і ингибина.
Для діагностики відсутності зворотного зв`язку гонад з гіпоталамусом і гіпофізом можна використовувати тест з внутрішньовенним введенням 100 мг ГнРГ. У дітей з агонадизм відзначається більш виражене підвищення концентрацій ЛГ і ФСГ у порівнянні з дітьми препубертатного віку з нормальною функцією гонад. У пацієнтів з високими концентраціями гонадотропінів і відсутністю відповіді тестостерону після введення лХГ зазвичай не вдається знайти тканину яєчок при хірургічних втручаннях.

Синдром персистирования Мюллерова проток (дефекти синтезу, секреції або чутливості до антімюллерова гормону)

Цей синдром, що зустрічається тільки у чоловіків і успадковується по аутосомно-рецесивним типом, характеризується наявністю нормальної чоловічої статевої диференціювання зовнішніх геніталій і одночасно збереженням похідних Мюллерова проток. Причинами збереження мюллерових похідних можуть бути або порушення синтезу АМГ в клітинах Сертолі, які дефекти відповіді органу-мішені на АМГ. Ген, що кодує АМГ, розташовується на хромосомі 19- причиною захворювання є багато варіантів мутацій гена АМГ, а також гена, що кодує рецептор АМГ. У осіб з мутаціями рецептора АМГ є збереженим мюлерові структури, незважаючи на нормальне або високий вміст АМГ в крові. Лікування полягає у видаленні мюллерових структур.

ятрогенні хімікати

За останні 50 років було відзначено збільшення частоти порушення розвитку і функціонування урогенітального тракту у чоловіків. Була висунута гіпотеза, що збільшення частоти народження репродуктивних аномалій, що спостерігаються у чоловіків, пов`язане зі збільшенням впливу «естрогенів», що містяться в продуктах - як натуральних, так і хімічного походження - під час внутрішньоутробного періоду. Було продемонстровано на гризунах, що р, p`-DDE (діхлородіфенілдіх-лороетілен) - основний і постійний метаболіт DDT - зв`язується з андрогенові рецепторами і пригнічує андрогенную функцію. Необхідно проводити подальші дослідження для оцінки змісту різних хімічних і гормональних речовин в навколишнє середовище, а також ризиків їх впливу на формування аномалій репродуктивної системи.