Синтез і секреція, метаболізм тиреоїдних гормонів

Фолікулярні клітини щитовидної залози синтезують великий білок-попередник гормонів (тиреоглобулін), витягають з крові і накопичують йодид і експресують на своїй поверхні рецептори, які пов`язують тиреотропний гормон (тиреотропин, ТТГ), що стимулює зростання і біосинтетичні функції тиреоцитов.

Відео: МЕТАБОЛІЧНА ДИЕТА

Синтез і секреція тиреоїдних гормонів

синтез Т₄ і Т₃ в щитовидній залозі проходить шість основних етапів:

1. активний транспорт I^- через базальну мембрану в клітину (захоплення);
2. окислення йодиду і йодування залишків тирозину в молекулі тиреоглобуліну (органіфікацію);
3. з`єднання двох залишків йодированного тирозину з утворенням йодтиронінів Т₃ і Т₄ (Конденсація);
4. протеоліз тиреоглобуліну з виходом вільних йодтиронінів і йодтірозінов в кров;
5. дейодирование йодтиронінів в тиреоцитах з повторним використанням вільного йодиду;
6. внутрішньоклітинний 5`-дейодирование Т₄ з утворенням Т₃.

Для синтезу тиреоїдних гормонів необхідна присутність функціонально активних молекул НЙС, тиреоглобуліну і тиреоїдної пероксидази (ТПО).

тиреоглобулін
Тиреоглобулін є великий глікопротеїн, що складається з двох субодиниць, кожна з яких налічує 5496 амінокислотних залишків. У молекулі тиреоглобуліну міститься приблизно 140 залишків тирозину, але тільки чотири з них розташовані таким чином, що можуть перетворюватися в гормони. Вміст йоду в тиреоглобулине коливається від 0,1 до 1% за вагою. У тиреоглобулине, що містить 0,5% йоду, присутні три молекули Т₄ і одна молекула Т₃.
Ген тиреоглобуліну, розташований на довгому плечі хромосоми 8, складається приблизно з 8500 нуклеотидів і кодує мономірний білок-попередник, в який входить і сигнальний пептид з 19 амінокислот. Експресія гена тиреоглобуліну регулюється ТТГ. Після трансляції тіреоглобуліновой мРНК в шорсткою ЕПР (Шер) утворився білок надходить в апарат Гольджі, де піддається Глікозилювання, і його димери упаковуються в екзоцітозние бульбашки. Потім ці бульбашки зливаються з апікальної мембраною клітини, і тиреоглобулін виділяється в просвіт фолікула. На кордоні апікальної мембрани і колоїду відбувається йодування залишків тирозину в молекулі тиреоглобуліну.

тиреоїдна пероксидаза
ТПО, пов`язаний з мембраною глікопротеїн (молекулярна маса 102 кДа), що містить групу гема, каталізує як окислення йодиду, так і ковалентное зв`язування йоду з тірозільних залишками тиреоглобуліну. ТТГ посилює експресію гена ТПО. Синтезована ТПО проходить по цистернах Шер, включається в екзоцітозние бульбашки (в апараті Гольджі) і переноситься до апікальній мембрані клітини. Тут, на кордоні з колоїдом, ТПО каталізує йодування тірозільних залишків тиреоглобуліну і їх конденсацію.

транспорт йодиду
Транспорт йодиду (Г) через базальну мембрану тиреоцитов здійснюється НЙС. Пов`язаний з мембраною НЙС, забезпечуються енергією іонних градієнтів (створюваних Na⁺, До⁺ -АТФазой), забезпечує концентрацію вільного йодиду в щитовидній залозі людини, в 30-40 разів перевищує його концентрацію в плазмі. У фізіологічних умовах НЙС активується ТТГ, а в патологічних (при хворобі Грейвса) - антитілами, стимулюючими рецептор ТТГ. НЙС синтезується також в слинних, шлункових і молочних залозах. Тому вони також мають здатність концентрувати йодид. Однак його накопиченню в цих залозах перешкоджає відсутність органіфікаціі- ТТГ не стимулює активність НЙС в них. Великі кількості йодиду пригнічують як активність НЙС, так і експресію його гена (механізм ауторегуляції метаболізму йоду). Перхлорат також знижує активність НЙС, і тому може застосовуватися при гіпертиреозі. НЙС транспортує в тиреоцитах не тільки йодид, але і пертехнетатом (TcO₄^-). Радіоактивний ізотоп техніці у вигляді Tc^99mO₄^- використовують для сканування щитовидної залози і оцінки її поглинає активності.
На апікальній тіреоцітов локалізується другий білковий транспортер йодиду - пендрін, який переносить йодид в колоїд, де відбувається синтез тиреоїдних гормонів. Мутації гена пендріна, що порушують функцію цього білка, обумовлюють синдром зоба з вродженою глухотою (синдром Пендреда).

йодування тиреоглобуліну
На кордоні тиреоцитов з колоїдом йодид швидко окислюється перекисом водорода- ця реакція каталізується ТПО. В результаті утворюється активна форма йодиду, яка приєднується до тірозільним залишкам тиреоглобуліну. Необхідна для цієї реакції перекис водню утворюється, по всій ймовірності, під дією НАДФ-оксидази в присутності іонів кальцію. Цей процес також стимулюється ТТГ. ТПО здатна каталізувати йодування тірозільних залишків і в інших білках (наприклад, в альбумине і фрагментах тиреоглобуліну), але активні гормони в цих білках не утворюються.

Конденсація йодтірозільних залишків тиреоглобуліну
ТПО каталізує і об`єднання йодтірозільних залишків тиреоглобуліну. Передбачається, що в ході цього внутримолекулярного процесу відбувається окислення двох йодованих залишків тирозину, близькість яких один до одного забезпечується третинної і четвертинної структурою тиреоглобуліну. Потім йодтірозінов утворюють проміжний хіноловий ефір, розщеплення якого призводить до появи йодтиронінів. При конденсації двох залишків дийодтирозина (ДІТ) в молекулі тиреоглобуліну утворюється Т₄, а при конденсації ДІТ з залишком монойодтірозіна (МІТ) - Т₃.
Похідні тіосечовини - пропилтиоурацил (ПТУ), тиамазол і карбімазол - є конкурентними інгібіторами ТПО. Через свою здатність блокувати синтез тиреоїдних гормонів ці кошти використовуються при лікуванні гіпертиреозу.

Протеолиз тиреоглобуліну і секреція тиреоїдних гормонів
Бульбашки, що утворюються на апікальній тіреоцітов, поглинають тиреоглобулін і шляхом піноцитозу проникають в клітини. З ними зливаються лізосоми, що містять протея-літичні ферменти. Протеолиз тиреоглобуліну призводить до звільнення Т4 і Т3, так само як і неактивних йодованих тирозину, пептидів і окремих амінокислот. Біологічні активні Т4 і Т3 виділяються в кров- ДІТ та МІТ Дейо-діруются, і їх йодид зберігається в залозі. ТТГ стимулює, а надлишок йодиду і літій інгібують секрецію тиреоїдних гормонів. У нормі з тиреоцитов в кров виділяється і невелика кількість тиреоглобуліну. При ряді захворювань щитовидної залози (тиреоїдиті, вузловому зобі і хвороби Грейвса) його концентрація в сироватці значно зростає.

Дейодирование в тиреоцитах
МІТ і ДІТ, що утворюються в процесі синтезу тиреоїдних гормонів і протеолізу тиреоглобуліну, піддаються дії внутрітіреоідного дейодінази (НАДФ-залежної флавопротеїнами). Цей фермент присутній в мітохондріях і мікросомах і каталізує дейодирование тільки МІТ і ДІТ, але не Т₄ або Т₃. Основна частина звільняється йодиду повторно використовується в синтезі тиреоїдних гормонів, але невеликі його кількості все ж просочуються з тиреоцитов в кров.
У щитовидній залозі присутній також 5`-дейодиназа, яка перетворює Т₄ в Т₃. При недостатності йодиду і гіпертиреозі цей фермент активується, що призводить до збільшення кількості секретується Т₃ і тим самим до посилення метаболічних ефектів тиреоїдних гормонів.

Порушення синтезу і секреції тиреоїдних гормонів

Дефіцит йоду в дієті і спадкові дефекти
Причиною недостатньої продукції тиреоїдних гормонів може бути як дефіцит йоду в дієті, так і дефекти генів, що кодують білки, які беруть участь в біосинтезі Т₄ і Т₃ (Дісгормоногенез). При малому вмісті йоду і загальному зниженні продукції тиреоїдних гормонів збільшується відношення МІТ / ДІТ в тиреоглобулине і зростає частка секретується залозою Т₃. Гіпоталамо-гіпофізарна система реагує на дефіцит тиреоїдних гормонів підвищеною секрецією ТТГ. Це призводить до збільшення розмірів щитовидної залози (зобу), що може компенсувати дефіцит гормонів. Однак якщо така компенсація недостатня, то розвивається гіпотиреоз. У новонароджених і маленьких дітей дефіцит тиреоїдних гормонів може призводити до незворотних порушень нервової та інших систем (кретинізм). Конкретні спадкові дефекти синтезу Т₄ і Т₃ докладніше розглядаються в розділі, присвяченому нетоксичного зобу.

Вплив надлишку йоду на біосинтез тиреоїдних гормонів
Хоча йодид необхідний для утворення тиреоїдних гормонів, його надлишок пригнічує три основних етапи їх продукції: захоплення йодиду, йодування тиреоглобуліну (ефект Вольфа-Чайкова) і секрецію. Однак нормальна щитовидна залоза через 10-14 діб «вислизає» з-під інгібіторних впливів надлишку йодиду. Ауторегуляторние ефекти йодиду оберігають функцію щитовидної залози від наслідків короткочасних коливань споживання йоду.

{Module дірект4}

Вплив надлишку йодиду має важливе клінічне значення, так як може лежати в основі індукованих йодом порушень функції щитовидної залози, а також дозволяє використовувати йодид для лікування ряду порушень її функції. При аутоімунному тиреоїдиті або деяких формах спадкового дісгормоногенеза щитовидна залоза втрачає здатність «вислизати» з-під інгібуючої дії йодиду, і надлишок останнього може викликати гіпотиреоз. І навпаки, у деяких хворих з багатовузловий зобом, латентної хворобою Грейвса, а іноді і під час відсутності вихідних порушень функції щитовидної залози, навантаження йодидом може викликати гіпертиреоз (феномен йод-Базедов).

Транспорт тиреоїдних гормонів

Обидва гормону циркулюють в крові у зв`язаному з білками плазми вигляді. Непов`язаними, або вільними, залишаються тільки, 0,04% Т₄ і 0,4% Т₃, і саме ці їх кількості можуть проникати в клітини-мішені. Трьома головними транспортними білками для цих гормонів є: тироксин-зв`язуючий глобулін (ТСГ), транстиретин (раніше називався тироксин-зв`язуючим преальбуміном - ТСПА) і альбумін. Зв`язування з білками плазми забезпечує доставку погано розчинних у воді йодтиронінів до тканин, їх рівномірний розподіл по тканинах-мішенях, а також їх високий рівень в крові зі стабільним 7-добовим t_1/2 в плазмі.

Тироксин-зв`язуючий глобулін
ТСГ синтезується в печінці і являє собою глікопротеїн сімейства серпінов (інгібіторів серинових протеаз). Він складається з одного поліпептидного ланцюга (54 кДа), до якої прикріплені чотири вуглеводні ланцюги, в нормі містять приблизно 10 залишків сіалова кислоти. Кожна молекула ТСГ містить один сайт зв`язування Т₄ або Т₃. Концентрація ТСГ в сироватці становить 15-30 мкг / мл (280-560 нмоль / л). Цей білок володіє високою спорідненістю до Т₄ і Т₃ і пов`язує близько 70% присутніх в крові тиреоїдних гормонів.
Зв`язування тиреоїдних гормонів з ТСГ порушується при вроджених дефектах його синтезу, при деяких фізіологічних і патологічних станах, а також під впливом ряду лікарських засобів. Недостатність ТСГ зустрічається з частотою 1: 5000, причому для деяких етнічних і расових груп характерні специфічні варіанти цієї патології. Наслідуючи як зчеплений з Х-хромосомою рецесивний ознака, недостатність ТСГ тому набагато частіше спостерігається у осіб чоловічої статі. Незважаючи на низькі рівні загальних Т₄ і Т₃, вміст вільних тиреоїдних гормонів залишається нормальним, що і визначає еутиреоїдного стан носіїв даного дефекту. Вроджена недостатність ТСГ часто асоціюється з вродженою недостатністю кортикостероид-глобуліну. У рідкісних випадках вродженого надлишку ТСГ загальний рівень тиреоїдних гормонів в крові підвищений, але концентрації вільних Т₄ і Т₃ знову-таки залишаються нормальними, а стан носіїв дефекту - еутиреоїдного. Вагітність, естроген-секретуючі пухлини і естрогенная терапія супроводжуються підвищенням вмісту сіалова кислоти в молекулі ТСГ, що уповільнює його метаболічний кліренс і обумовлює підвищений рівень в сироватці. При більшості системних захворювань рівень ТСГ знижується-розщеплення лейкоцитарним протеазами зменшує і спорідненість цього білка до тиреоїдних гормонів. І те й інше призводить до зниження загальної концентрації тиреоїдних гормонів при важких захворюваннях. Одні речовини (андрогени, глюкокортикоїди, даназол, L-аспарагиназа) знижують концентрацію ТСГ в плазмі, тоді як інші (естрогени, 5-фторурацил) підвищують її. Деякі з них [саліцилати, високі дози фенітоїну, фенілбу-тазон і фуросемід (при внутрішньовенному введенні)], взаємодіючи з ТСГ, витісняють Т₄ і Т₃ з зв`язку з цим білком. В таких умовах гіпоталамо-гіпофізарна система зберігає концентрацію вільних гормонів в нормальних межах за рахунок зниження їх загального вмісту в сироватці. Підвищення рівня вільних жирних кислот під впливом гепарину (стимулюючого ліпопротеїнліпазу) також призводить до витіснення тиреоїдних гормонів з зв`язку з ТСГ. In vivo це може знижувати загальний рівень тиреоїдних гормонів в крові, але in vitro (наприклад, при відборі крові через заповнену гепарином канюлю) вміст вільних Т₄ і Т₃ підвищується.

Транстиретин (тироксин-зв`язуючий преальбумин)
Транстиретин, глобулярний поліпептид з молекулярною масою 55 кДа, складається з чотирьох однакових субодиниць, кожна з яких налічує 127 амінокислотних залишків. Він пов`язує 10% присутнього в крові Т₄. Його спорідненість до Т₄ на порядок вище, ніж до Т₃. Комплекси тиреоїдних гормонів з транстиретин швидко дисоціюють, і тому транстиретин служить джерелом легко доступного Т₄. Іноді має місце спадкове підвищення спорідненості цього білка до Т₄. У таких випадках рівень загального Т₄ підвищений, але концентрація вільного Т₄ залишається нормальною. Еутиреоїдних гіпертіроксінемія спостерігається також при ектопічної продукції транстиретин у хворих з пухлинами підшлункової залози і печінки.

альбумін
Альбумін зв`язує Т<sub>4</sub> і Т<sub>3</sub> з меншим спорідненістю, ніж ТСГ або транстиретин, але в силу його високої концентрації в плазмі з ним пов`язано цілих 15% тиреоїдних гормонів, присутніх в крові. Швидка дисоціація комплексів Т₄ і Т₃ з альбуміном робить цей білок основним джерелом вільних гормонів для тканин. Гипоальбуминемия, характерна для нефроза або цирозу печінки, супроводжується зниженням рівня загальних Т₄ і Т₃, але зміст вільних гормонів залишається нормальним.

При сімейної дісальбумінеміческой гіпертіроксінеміі (аутосомно-домінантному дефекті) 25% альбуміну мають підвищеною спорідненістю до Т₄. Це призводить до підвищення рівня загального Т₄ в сироватці при збереженні нормальної концентрації вільного гормону і еутиреозу. Спорідненість альбуміну до Т₃ в більшості таких випадків не змінюється. Варіанти альбуміну не пов`язують аналоги тироксину, використовувані в багатьох імунологічних системах визначення вільного Т₄ (сВТ₄) - Тому при обстеженні носіїв відповідних дефектів можна отримати помилково завищені показники рівня вільного гормону.

Метаболізм тиреоїдних гормонів

У нормі щитовидна залоза секретує в добу приблизно 100 нмоль Т₄ і всього 5 нмоль Т₃- добова секреція біологічно неактивного реверсивного Т₃ (рТ₃) Становить менше 5 нмоль. Основна кількість Т₃, присутнього в плазмі, утворюється в результаті 5`-монодейодірова-ня зовнішнього кільця Т<sub>4</sub> в периферичних тканинах, головним чином в печінці, нирках і скелетних м`язах. оскільки Т₃ володіє більш високою спорідненістю до ядерних рецепторів тиреоїдних гормонів, ніж Т₄, 5`-монодейодірова-ня останнього призводить до утворення гормону з більшою метаболічної активністю. З іншого боку, 5-дейодирование внутрішнього кільця Т<sub>4</sub> призводить до утворення 3,3 `, 5`-трийодтироніну, або рТ<sub>3</sub>, позбавленого метаболічної активності.
Три дейодінази, що каталізують ці реакції, розрізняються по своїй локалізації в тканинах, субстратної специфічності і активності в фізіологічних і патологічних умовах. Найбільші кількості 5`-дейодінази 1-го типу виявляються в печінці та нирках, а дещо менші - у щитовидній залозі, скелетних і серцевого м`язах і інших тканинах. Фермент містить селеноцістеіновую групу, яка, ймовірно, і є його активним центром. Саме 5`-дейодиназа 1-го типу утворює основну кількість Т₃ в плазмі. Активність цього ферменту зростає при гіпертиреозі і знижується при гіпотиреозі. Похідне тіосечовини ПТУ (але не тиамазол), а також антиаритмічнихпрепаратів аміодарон і йодовані рентгеноконтрастні речовини (наприклад, натрієва сіль іоподовой кислоти) пригнічують 5`-дейодіназ 1-го типу. перетворення Т<sub>4</sub> в Т<sub>3</sub> знижується і при недостатності селену в дієті.
Фермент 5`-дейодиназа 2-го типу експресується переважно в головному мозку і гіпофізі і забезпечує сталість внутрішньоклітинного вмісту Т₃ в ЦНС. Фермент має високу чутливість до рівня Т₄ в плазмі, і зниження цього рівня супроводжується швидким зростанням концентрації 5`-дейодінази 2-го типу в головному мозку і гіпофізі, що підтримує концентрацію і дію Т<sub>3</sub> в нейронах. І навпаки, при підвищенні рівня Т<sub>4</sub> в плазмі зміст 5`-дейодінази 2-го типу знижується, і клітини мозку виявляються до певної міри захищеними від ефектів Т₃. Таким чином, гіпоталамус і гіпофіз реагують на коливання рівня Т₄ в плазмі зміною активності 5`-дейодінази 2-го типу. На активність цього ферменту в мозку і гіпофізі впливає також рТ<sub>3</sub>. Альфа-адренергічні з`єднання стимулюють 5`-дейодіназ 2-го типу в бурої жирової тканини, але фізіологічне значення цього ефекту залишається неясним. У хоріальних мембранах плаценти і гліальних клітинах ЦНС присутній 5-дейодиназа 3-го типу, що перетворює Т<sub>4</sub> в рТ<sub>3</sub>, а Т<sub>3</sub> - В 3,3 `-дийодтиронин (Т₂). Рівень дейодінази 3-го типу зростає при гіпертиреозі і знижується при гіпотиреозі, що оберігає плід і головний мозок від надлишку Т₄.
В цілому, дейодінази виконують троякую фізіологічну функцію. По-перше, вони забезпечують можливість місцевої тканинної і внутрішньоклітинної модуляції дії тиреоїдних гормонів. По-друге, вони сприяють адаптації організму до мінливих умов існування, наприклад до дефіциту йоду або хронічних захворювань. По-третє, вони регулюють дію тиреоїдних гормонів на ранніх стадіях розвитку багатьох хребетних - від амфібій до людини.
Дейодування піддається близько 80% Т₄: 35% перетворюється в Т₃ і 45% - в рТ₃. Інша його частина інактивується, з`єднуючись з глюкуроновою кислотою в печінці і виділяючись з жовчю, а також (в меншій мірі) шляхом з`єднання з сірчаною кислотою в печінці чи нирках. Інші метаболічні реакції включають дезаминирование аланиновой бічного ланцюга (в результаті чого утворюються похідні тіроуксусной кислоти з низькою біологічною активністю), декарбоксилювання або розщеплення ефірного зв`язку з утворенням неактивних сполук.

В результаті всіх цих метаболічних перетворень щодоби втрачається приблизно 10% загальної кількості (близько 1000 нмоль) Т₄, що міститься поза щитовидної залози, і його t_1/2 в плазмі становить 7 діб. Т₃ зв`язується з білками плазми з меншим спорідненістю, і тому його кругообіг відбувається більш швидко (t_1/2 в плазмі - 1 добу). Загальна кількість рТ₃ в організмі майже не відрізняється від такого Т₃, але оновлюється ще швидше (t_1/2 в плазмі всього 0,2 доби).