Фізіологія фолликулогенеза і менструального циклу

Фізіологія фолликулогенеза і менструального циклу

Менструальний цикл регулюється складною взаємодією між гіпоталамо-гіпофіз-яєчники віссю і маткою.

Якщо коротко описати цей механізм, в гіпоталамусі виробляється гонадотропін-рилізинг гормон (ГнРГ), який стимулює вироблення ЛГ і ФСГ в гіпофізі. Гонадотропіни ініціюють процес дозрівання ооцита в яєчнику. Паралельно з цим в яєчниках секретуються гормони, які впливають на ендометрії, готуючи його до імплантації. На додаток до цього яєчникові гормони за принципом зворотного зв`язку впливають на гіпофіз і гіпоталамус, регулюючи секреціюгонадотропінів під час менструального циклу. Весь цей комплекс взаємодій детально розглядається нижче.

Гіпоталамо-гіпофізарна система


ГнРГ є центральним ініціатором репродуктивної функції. ГнРГ є 10-аміно-кислотним пептидом з коротким періодом напіввиведення в 2-4 хвилини. Він утворюється в спеціальних секретуючих нейронах, які з`являються в процесі розвитку в нюхової пластині і потім мігрують в медіабазальний гіпоталамус. Ці нейрони розташовуються в медіальному підвищенні і секретують ГнРГ в певному імпульсному режимі ( «імпульсний генератор») в портальні судини, по яких ГнРГ досягає гонадотрофов, що знаходяться в аденогипофизе. ГнРГ зв`язується з рецепторами, що відносяться до суперсімейство G-протеїн-пов`язаних семідоменних трансмембранних рецепторів. 1,4,5-тріфосфатаза і ДІАЦ-гліцерин грають роль вторинних месенджерів для ГнРГ. Частота пульсації секреції ГнРГ регулюється синтезом і секрецією гіпофізарних гонадотропінів.
Під час фолікулярної фази повільне вивільнення ГнРГ - кожні 90-120 хвилин - активує секрецію ФСГ. У відповідь на стимуляцію ФСГ, що дозріває в яєчнику фолікул секретує естрадіол. Цей гормон здійснює негативний зворотний зв`язок і уповільнює вивільнення ФСГ опосередкованим зниженням продукції ГнРГ через нейрони, що містять гамма-аміномасляної кислоти, на додаток до цього, можливо, є прямий вплив на гіпофіз. Естрадіол бере участь в позитивного зворотного зв`язку, яка збільшує частоту пульсації ГнРГ до 60 хв в фолікулярної фазі, а також безпосередньо стимулює секрецію ЛГ гіпофізом. ЛГ стимулює яєчники, завдяки чому відбувається подальше збільшення секреції естрадіолу. Хоча в цей момент не відбувається швидкого зміни пульсації ГнРГ, естрадіол і інші регуляторні механізми збільшують чутливість гіпофіза до ГнРГ. Це підвищення чутливості призводить до швидкого збільшення продукції ЛГ (піку ЛГ), який стимулює овуляцію. Після овуляції розірваний фолікул (жовте тіло) виробляє прогестерон. Цей гормон бере участь в негативного зворотного зв`язку, збільшуючи ендогенну опіоїдних активність і, можливо, безпосередньо знижуючи частоту пульсації ГнРГ до 1 імпульсу за 3-5 годин. Таким чином підвищується синтез ФСГ в період лютеиновая-фолікулярного переходу. У міру зниження концентрації прогестерону збільшується частота пульсації ГнРГ, що сприяє викиду ФСГ.

роль гіпофіза


Гонадотрофов розташовані в аденогипофизе і складають приблизно10% від всього пулу гіпофізарних клітин. Ці клітини синтезують і секретують ЛГ і ФСГ. Ці гормони, а також тиреотропний (ТТГ) і хоріонічний гонадотропін людини (лХГ) належать до сімейства Глік-протеїнових гормонів. Гонадотропіни - функціональні гетеродімери і складаються з альфа- і бета-субодиниць. Послідовність амінокислот альфа-субодиниці ідентична для всіх глікопротеїнових гормонів, в той час як бета-субодиниця характеризується різним амінокислотним складом і містить унікальну інформацію.
Синтез ФСГ і ЛГ найчастіше відбувається в одних і тих же клітинах. Секреція ФСГ тісно пов`язана з експресією бета-субодиниці. Існує припущення про те, що в гонадотрофах знаходиться мінімальний запас ФСГ і велика частина його секретується по конституціональному шляху. Секреція ЛГ відбувається по-іншому: спочатку ЛГ накопичується в органелах, а потім під дією триггерного фактора здійснюється його вивільнення (регульований шлях). Різні олігосахариди на бета-субодиниці, можливо, забезпечують внутрішньоклітинну сортування, в результаті чого можливі різні механізми секреції.
Диференціальна експресія генів, яка веде до продукції і вивільненню гонадотропінів клітинами аденогіпофіза залежить від ГнРГ і гормонів яєчників через механізми зворотного зв`язку. Уповільнення частоти пульсації ГнРГ підсилює експресію бета-субодиниці ФСГ і збільшує амплітуду вироблення Л Г. І навпаки, збільшення частоти пульсації ГнРГ активує експресію бета-субодиниці ЛГ, посилюючи вивільнення ФСГ. В результаті цього амплітуда ЛГ знижується, в той час як його середня концентрація в плазмі збільшується. Таким чином, вплив статевих стероїдів на пульсацію ГнРГ побічно контролює продукцію гонадотропінів аденогипофизом.
У внутрігіпофізарной мережі кілька механізмів грають важливу роль в синтезі і секреції гонадотропінів. Гонадотрофов синтезують і секретують пептиди, що входять в сімейство трансформують ростових факторів (ТРФ). Активін є місцевим регулюючим протеїном, який залучений в контроль за функцією гонадотрофов. Повільна пульсація ГнРГ підсилює синтез активина, який в свою чергу підсилює транскрипцію ФСГ. Швидка пульсація ГнРГ стимулює вироблення фоллістатіна, іншого ТРФ-спорідненого протеїну, який пов`язує активин. Таким чином знижується біодоступність активина і відповідно зменшується синтез ФСГ. Додатково до місцевих регулюючим механізмам на експресію гонадотропінів впливають яєчникові трансформують фактори росту, такі як ингибин.

роль яєчників


Яєчники тісно пов`язані з процесом регулювання менструального циклу через механізми зворотного зв`язку. Крім цього в яєчниках міститься внутрішня мережа, що включає фактори, які синтезуються локально і виступають як паракрінние, так і аутокрінние регулятори гонадотропной активності. До інтраоваріальним регуляторів відносяться сімейство інсуліноподібний фактор росту (ІРФ), суперсімейство ТРФ і сімейство епідермальних ростових факторів (ЕРФ). Більш того, ці фактори беруть участь у координації процесу розвитку фолікулів, стероидогенеза і овуляції.
Менструальний цикл яєчників включає фолликулиновую і лютеиновую фази. Фоллікуліновая фаза характеризується зростанням домінантного фолікула і овуляцією. Зазвичай вона становить 10-14 днів. Однак ця фаза може значно варіювати в часі і залежить від тривалості менструального циклу у овуліруют жінки. Лютеиновая фаза починається відразу після овуляції і являє собою період, коли яєчники виробляють гормони, здатні підтримати можливу імплантацію. Тривалість цієї фази відносно постійна і становить в середньому 14 днів (12-15 днів). Фази менструального циклу будуть описані більш детально в наступному розділі.
Прімордіальние фолікули є основними репродуктивними одиницями, що включають пул «сплячих» ооцитів. Морфологічно вони складаються з первинного ооцита, оточеного одним шаром сквамозних гранульозних клітин і базальноїмембраною. У них немає кровопостачання. Ці прімордіальние фолікули розвиваються між 6-м і 7-м місяцем гестації і вдають із себе повний запас яєчникових фолікулів.
Фолікулярного розвиток починається з переходу «сплячого» прімордіального фолікула в фазу зростання. Точні механізми, що контролюють первинне вступ прімордіального фолікула в фазу зростання, до сих пір до кінця не досліджені. Висловлюється припущення про те, що пул залишилися фолікулів знаходиться під постійним тонічним «ингибирующим» контролем. Первинний процес дозрівання призводить до індукції росту деяких прімордіальних фолікулів, при цьому сусідні фолікули залишаються неактивними протягом місяців і навіть років. Передбачається, що поступова активізація фолікулів вдає із себе тривалий процес, який починається відразу після формування пулу ембріональних клітин і закінчується з виснаженням фолікулярного апарату. Цей складний процес не залежить від гонадотропінів. На підставі кількох досліджень було висловлено припущення про те, що за включення прімордіального фолікула в процес розвитку відповідає внутрияичникового сигнальна система, що включає деяких членів сімейства ТРФ. Також відомо, що для повноцінного росту і розвитку прімордіального
фолікула необхідний тісний клітинний контакт з клітинами гранульози і ооцитом. Ці клітини через щілинні містки сімейства коннексінов передають до і від ооцитів різні фактори, поживні речовини і продукти розпаду.
Існує теорія, що ооцит сам впливає на свою загибель, секретуючи різні чинники. Цей процес включає вироблення двох ростових факторів, що відносяться до ТРФ- які виробляються ооцитами на початку розвитку фолікула, ростовой диференціює фактор (РДФ) -9 і кістковий Морфогенія білок (КМБ) -15. У дослідженні на мишах з вимкненими рецепторами було показано, що ооцит активує проліферацію клітин гранульози через ці ростові фактори, у відповідь на це клітини гранульози виробляють фактори (наприклад, фоллістатін, kit-ліганд), які знижують інгібуючий вплив (наприклад, ингибина А, Мюллерова інгібуючої субстанції) і сприяють стимуляції росту ооцита.
До теперішнього часу описані кілька місцевих факторів, а в майбутньому буде виявлено їх велика кількість. Триваюче дослідження цих ростових факторів і гормонів допоможе визначити фізіологію процесу активізації прімордіальних фолікулів. Кількість термінальних клітин обмежена, і кожне повноцінне дозрівання фолікулів зменшує запас клітин. Будь-які захворювання, які призводять до зменшення термінальних клітин або прискорюють активізацію фолікулів, можуть привести до раннього виснаження запасу фолікулів і, таким чином, до передчасного припинення репродуктивної функції.
Розвиток первинного фолікула є першим етапом фолікулярного зростання. Первинний фолікул відрізняється від прімордіального кількома особливостями. Ооцит починає рости. Частиною процесу зростання є утворення прозорої зони (zona pellucida). Вона представляє із себе товстий шар глікопротеїнів, які, швидше за все, синтезуються ооцитом. Цей шар повністю оточує ооцит і є бар`єром між ооцитом і клітинами гранульози. Він виконує ряд функцій, необхідних для захисту ооцита і запліднення. В результаті клітини гранульози проходять ряд морфологічних змін від сквамозних до кубічних. Цей етап розвитку може тривати до 150 днів.
Перехід до вторинного фолікула відбувається при досягненні ооцитом максимального розміру (120 нм в діаметрі), проліферації клітин гранульози і появи клітин теки. Точний механізм появи клітин теки вивчений недостатньо, однак передбачається, що вони утворюються з прилеглої мезенхіми яєчників (фібробласти строми) у міру просування розвивається фолікула в мозкову речовину яєчника. Розвиток цього шару дає можливість формуватися внутрішньої і зовнішньої теке. З розвитком клітин теки фолікул отримує кровопостачання, незважаючи на те що клітини гранулезного шару залишаються васкулярізірованимі. Клітини гранульози вторинного фолікула виробляють рецептори до ФСГ, естрогенів і андрогенів. Ця фаза може займати до 120 днів, можливо, це відбувається через тривалого періоду подвоєння клітин гранульози (gt; 250 годин).
Подальший розвиток призводить до формування теоретичного фолікула, або ранньої антраль-ної фазі. Ця фаза характеризується утворенням антрума, або порожнини в фолікулі. Антральная рідина містить стероїди, білки, електроліти, протеоглікани, а також ультрафильтрат, який утворюється при дифузії через базальну пластину. Для цієї фази також характерна подальша диференціювання клітин теки. Субпопуляції тека-інтерстиціальних клітин розвиваються в межах внутрішньої теки, містять рецептори до ЛГ і клітини забезпечують стероїдогенез. Потім починається диференціювання клітин гранульози. Починаючи з базальної пластини, клітини діляться на шари в такий спосіб: мембрана, періантральних шар, яйценосний горбок і corona radiata. На процес розвитку впливає вироблення ФСГ і не ідентифіковані сигнали, одержувані від ооцита. Передбачається, що ооцит-залежний фактор (РДФ-9) є невід`ємним компонентом цього процесу. Зміна концентрації РДФ-9 впливає на формування того чи іншого шару. Крім того, клітини гранульози у відповідь на стимуляцію ФСГ виробляють активин, який є членом сімейства ТРФ. Активін складається з двох варіантів -субодиниць: А і В, які з`єднані між собою дисульфідними містками. Різні комбінації цих субодиниць дають початок різним активинов (активин А [ А, А], АВ [ А, В] або ВВ [ В, В]). Швидше за все, активинов не є гормонами, так як концентрація їх в крові постійна і не залежить від менструального циклу і його вільна фракція в крові не визначається. Основна роль актівініна полягає в активації рецепторів до ФСГ в клітинах гранульози і посилення фолликулогенеза.
Зростання фолікула в ранній антральной фазі здійснюється в повільному і постійному темпі. Фолікули досягають діаметра 400 нм. Основним фактором зростання фолікула на даному етапі є ФСГ-стимульовані мітози клітин гранульози. До цього моменту виживання і зростання фолікулів в основному не залежать від гонадотропінів. У препубертате і у жінок, які приймають контрацептиви, до цієї стадії фолікули знаходяться на різних етапах розвитку. На цьому етапі фолликулогенеза для їх подальшого зростання і розвитку необхідна наявність ФСГ. Якщо не буде ФСГ в достатній кількості, фолікули піддадуться інволюції.
Морфологічна одиниця - фолікул, що складається з клітин теки і гранульози, є ще й стати самостійною гормональної одиницею, відповідальної за продукцію естрогенів. Клітини теки і гранульози знаходяться під безпосереднім впливом ЛГ і ФСГ відповідно. Гонадотропіни підвищують продукцію цАМФ і активність транскрипційного фактора ФС-1 в відповідних клітинах. У клітинах теки під впливом Л Г відбувається збільшення ЛГ-рецепторів на поверхні клітин і збільшення експресії і активності StAR, P450scc, ЗР-ГСД-П, Р450с17, необхідних для посилення продукції андрогенів. ФСГ підсилює продукцію клітинами гранульози ароматази і 17р-ГСД.
Андрогени можуть формуватися по одному з двох шляхів: Д5 шлях, при якому в якості попередника використовується ДГЕА, і Д4 шлях - синтез андрогенів з 17-ОН-прогестерону. Однак у людини Д4 шлях представлений мінімально. Це відбувається через те, що 17,20-ЛіАЗ має набагато більшу спорідненість до 17-ОН-прегненолона, ніж до 17-ОН-прогестерону. Таким чином, основним попередником статевих гормонів у людини є ДГЕА.
Андрогени, в основному андростендион, проходять через базальну пластину фолікула і стають основним попередником естрогенів. Шлях біосинтезу естрадіолу визначається типом 17р-ГСД. У людини було виявлено сім типів 17Р-ГСД, кожен з яких має спорідненість до певних стероїдів. У клітинах гранульози в основному представлена 17р-ГСД типу 1, яка редукує молекулу естрону, перетворюючи її в естрадіол. 17р-ГСД типу 3 в основному виявляється в клітинах Лейдіга і сприяє переходу андростендиона в тестостерон. 17Р-ГСД типу 5 знаходиться в клітинах теки і також сприяє переходу андростендиона в тестостерон. Таким чином, основний шлях біосинтезу естрадіолу здійснюється в клітинах гранульози при ароматизації андростендіону в естрон, за участю ароматази і подальшої редукції молекули естрону в естрадіол за участю 17Р-ГСД1 типу 1.

Відео: Менструальний цикл 2/2

{Module дірект4}

Необхідність участі естрадіолу в фолікулогенез, а також механізми позитивної та негативної зворотного зв`язку з гіпофізом достатньо вивчені. Однак роль естрогенів в місцевому процесі дозрівання і зростання фолікула залишається суперечливою. Цілком очевидно, що естрогени є синергистами з ФСГ в фолікулярної фазі, так як вони збільшують експресію рецепторів до ЛГ і ФСГ, стимулюючи проліферацію клітин гранульози, а також підсилюють активність ароматази. На підставі дослідження, проведеного на мишах з виключеною активністю ароматази, було висловлено припущення про місцеву ролі естрогенів. Первинно у цих мишей були великі антральні фолікули, однак через один рік не було виявлено ні антральних, ні вторинних фолікулів, а прімордіальние зазнали атрезії. Однак ооцити цих мишей in vitro здатні дозрівати і формувати бластоцисту. Очевидно, що рецептори до естрогенів є як в клітинах гранульози, так і в клітинах теки. Дослідження на мишах з вимкненими -естрогенових рецепторів показали, що ці миші безплідні і у них немає граафових бульбашок. При цьому миші з вимкненими -естрогенових рецепторів здатні до дітородіння. У людей зустрічаються випадки розвитку фолікулів при відсутності в організмі секреції естрадіолу. Такий випадок спостерігався у жінки з дефіцитом CYP 17а, у якій при введенні гонадотропінів було відзначено зростання фолікула. При екстракорпоральному заплідненні було відзначено зростання ембріона, проте, на жаль, вагітність не наступила.
Внутріоваріальние фактори відіграють вирішальну роль як у фоллікуло- так і в стероїдогенезу. Ооцит-продукується фактор РДФ-9 виділяється протягом всього процесу фолікулогенезу. Вважається, що цей фактор не тільки запускає диференціювання клітин гранульози, але також володіє стимулюючим впливом на клітини теки і ингибирующим на формування клітин жовтого тіла. Дослідження in vitro показали, що ИРФ-1 і ИРФ-2 підсилюють проліферацію клітин гранульози і секрецію естрадіолу. Однак було висловлено припущення про те, що в процесі дозрівання фолікула домінуючу роль грає швидше ИРФ-2, ніж ИРФ-1. Цей факт може пояснюватися відсутністю експресії ИРФ-1 в клітинах гранульози домінантного фолікула. Більш того, у жінок з синдромом Ларона (відсутність ИРФ-1) можлива овуляція при стимуляції гонадотропінами. Цей факт говорить про те, що наявність ИРФ-1 не є необхідним фактором фолликулогенеза.
Клітини гранульози виробляють інші гормони, які регулюють фолікулогенез: наприклад, синтезують -субодиницю, яка з`єднується з -субодиницею і утворює гетеродімери, відомі як ингибин А ( А) або ингибин В ( В). Роль ингибина в фоллікуло- і стероїдогенез непряма, за рахунок придушення продукції ФСГ в гіпофізі. Концентрації ингибина А і В залежать від менструального ритму. Рівень циркулюючого ингибина А зростає в пізньому фолікулярної фазі і зберігається високим в тенение всій лютей-нової, в той час як концентрація ингибина У дзеркально відображає концентрацію ФСГ. Незважаючи на те що рівень ингибина В в сироватці зростає відповідно збільшенню розміру клітин гранульози у відповідь на стимуляцію ФСГ, фолікулярна концентрація ингибина Не залежить від розміру фолікула. Було висловлено припущення про те, що концентрація в сироватці ингибина В відображає обсяг клітин гранульози і може служити індикатором зростання овариального резерву. Так як ингибин В є первинним інгібітором продукції ФСГ гіпофізом в фолікулярної фазі при відсутності естрадіолу, вимір базального рівня ФСГ може бути непрямим маркером оваріального резерву.
Антральная фаза характеризується інтенсивним зростанням фолікула (1-2 мм / день) і залежить від концентрації гонадотропінів. У відповідь на стимуляцію ФСГ антральний фолікул швидко зростає і досягає 20 мм в діаметрі переважно за рахунок скупчення антральной рідини. Тека-клітини продовжують диференціюватися в інтерстиціальні, які продукують зростаюча кількість андростендіону для подальшої його ароматизації в естрадіол. Клітини гранульози продовжують диференціюватися один від одного. Мембранний шар під впливом ФСГ набуває рецептори до ЛГ. Це відрізняє мембранний шар від кумулятивного шару, в якому немає рецепторів до ЛГ. Остаточне розвиток в зрілий фолікул представляє з себе виборчий процес, в результаті якого найчастіше виходить один домінантний фолікул, готовий до овуляції.
Процес відбору починається в середині лютеїнової фази попереднього циклу. Підвищення естрогенів викликає преовуляторного посилення ФСГ-активності всередині фолікула, при цьому за принципом зворотного зв`язку гальмує вироблення ФСГ гіпофізу. Зниження гіпофізарної секреції ФСГ призводить до припинення гонадотропіновой підтримки менших антральних фолікулів, приводячи до їх атрезії. Незважаючи на зниження концентрації ФСГ, домінантний фолікул продовжує рости, збільшуючи масу гранульозних клітин з великою кількістю рецепторів до ФСГ. Підвищена васкуляризация клітин теки забезпечує виборчу доставку ФСГ до домінантним фолликулу, незважаючи на зниження концентрації ФСГ в сироватці. Підвищений рівень естрогену в фолікулі полегшує активізацію рецепторів ЛГ клітин гранульози фоллікулостімулірующим гормоном, що дозволяє фолликулу прореагувати на овуляторний викид Л Г. Під час відсутності естрогенів рецептори до ЛГ на поверхні клітин гранульози не розвиваються.
Викид ЛГ є абсолютною умовою овуляції і дозрівання ооцита. Посилене вироблення ЛГ в середині циклу відбувається через підвищену чутливість гіпофіза до ГнРГ. Сенситизация обумовлена позитивним зворотним зв`язком між ростом концентрації естрогенів і, можливо, ингибина А. Результатом цього викиду стає відновлення мейозу I в ооциті з вивільненням полярного тіла безпосередньо напередодні овуляції. Є підстави припускати, що клітини гранульози секретують інгібітор дозрівання ооцитів (ІСО), який взаємодіє з яйценосного горбком і таким чином блокує процес мейозу протягом фолликулогенеза. Теоретично вважається, що ІСО робить свій блокуючу дію за допомогою вивільнення цАМФ в яйценосного горбку, який проникає в ооцит і зупиняє мейотіческое дозрівання. Викид ЛГ перевищує блокуючу дію ІСО, зменшуючи концентрацію цАМФ і збільшуючи внутрішньоклітинну концентрацію кальцію, дозволяючи відновити мейоз.
Безпосередньо перед овуляцією збільшується продукція прогестерону, що, можливо, почасти й є причиною піку ФСГ в середині циклу. Пік ФСГ стимулює продукцію адекватної кількості рецепторів до ЛГ на клітинах гранульози. ФСГ, ЛГ і прогестерон індукують експресію протеолітичних ферментів, які руйнують колаген в фолікулярної стінці і ушкоджують її. Збільшується продукція прогестерону, завдяки чому, можливо, відбувається скорочення гладком`язових клітин, які підсилюють виштовхування ооцита.
Викид ЛГ триває приблизно 48-50 годин. Через 36 годин після початку викиду Л Г відбувається овуляція. Сигнал зворотного зв`язку для зупинки викиду Л Г невідомий. Можливо, підвищення концентрації прогестерону за механізмом негативного зворотного зв`язку гальмує гипофизарную секрецію шляхом зниження частоти пульсації ГнРГ. Безпосередньо перед овуляцією ЛГ також пригнічує активність власних рецепторів, які зменшують активність функціональної одиниці гормону. В результаті знижується продукція естрадіолу.
Після овуляції і в відповідь на Л Г, клітини гранульози і інтерстиціальні клітини теки, що залишилися в овуліровать фолликуле, диференціюються в гранулезо- і тека-Лютеїнові клітини, утворюючи відповідно жовте тіло. Л Г також індукує продукцію судинного ендотеліального фактора росту (СЕФ), який грає важливу роль в розвитку судинної мережі жовтого тіла. Новостворені судини пенетрируют крізь базальну мембрану і активують біосинтез прогестерону з ЛПНЩ в гранульози-лютеїнової клітинах. Після овуляції відбувається активізація Л Г рецепторів в лютеїнової клітинах за допомогою невідомого механізму. Це є вирішальним фактором у підтримці базального рівня Л Г для збереження жовтого тіла.
Для вироблення гормонів жовтим тілом необхідна взаємодія тека-лютеїнової і гранульози-лютеїнової клітин, так само як і в преовуляторном фолликуле. У відповідь на ЛГ і лХГ, тека-Лютеїнові клітини посилюють експресію всіх ферментів, які беруть участь в синтезі андростендиона. У гранульози-лютеїнової клітинах за участю ЛГ збільшується активність ароматази для ароматизації андрогенів в естрогени. Головна відмінність гранульози-лютеїнової клітин від преовуляторних клітин гранульози полягає в індукції експресії P450scc і Зр-ГСД, які дають можливість клітинам синтезувати прогестерон. секреція
прогестерону і естрадіолу відбувається епізодично і корелює з пульсацією ЛГ. ФСГ мінімально впливає на вироблення прогестерону, однак продовжує стимулювати продукцію естрадіолу в лютеїнову фазу. Концентрація прогестерону зростає і досягає свого піку приблизно на 8-й день лютеїнової фази, яка триває приблизно 14 днів.
Процес зворотного розвитку жовтого тіла (програмована клітинна смерть) починається приблизно на 9-й день після овуляції. Механізми інволюції жовтого тіла до кінця не з`ясовані. Як тільки відбувається лютеолізіс, починається швидке зниження концентрації прогестерону. На підставі ряду досліджень можна висловити припущення про роль естрогенів в лютеолізісе. Це було показано при прямому введенні естрогенів в яєчник, який містить жовте тіло. На підставі експериментальних даних можна висловити припущення про те, що безпосередньо перед лютеолізісом в жовтому тілі відбувається процес активації ароматазной активності. Підвищення ароматазной активності відбувається у відповідь на стимуляцію гонадотропінами (ЛГ і ФСГ), при цьому в лютеїнової фазі, швидше за все, ФСГ грає велику роль. Таким чином, відбувається зниження активності Зр-ГСД. Це зниження може привести до зменшення концентрації прогестерону і, відповідно, до лютеолізісу. Більш того, місцеві модулятори, такі як окситоцин, який виробляється клітинами жовтого тіла, беруть участь в синтезі прогестерону. Інші дослідники підтримують роль простагландинів в процесі Люті-лізису. Експериментальні дані дають підставу припустити, що PGF2a, який секретується в матці або яєчниках в лютеїнової фазі, стимулює цитокіни, такі як фактор некрозу пухлин (ФНП), в результаті цього виникає апоптоз і, як наслідок, деградація жовтого тіла.
Відомо, що в процес лютеолізіса залучені протеолітичніферменти. Передбачається, що в процесі лютеолізіса підвищується активність матриксних металопротеїназ. Відомим модулятором вироблення матриксних металопротеїназ є лХГ. Цей факт може відігравати важливу роль на ранніх термінах вагітності, коли лХГ перешкоджає регресії жовтого тіла. Однак при відсутності вагітності жовте тіло зменшується, що призводить до зниження концентрації прогестерону, естрадіолу і ингибина А. Зниження концентрації цих гормонів призводить до підвищення пульсації ГнРГ і секреції ФСГ. Зростаюча концентрація ФСГ стимулює таку когорту фолікулів і індукує новий менструальний цикл.

роль матки


Основною функцією матки є розміщення і забезпечення життєдіяльності плода. Ендометрій - внутрішній шар порожнини матки, який диференціюється протягом менструального циклу таким чином, що він може утримати і живити зародка. Гістологічно ендометрій представлений епітелієм, що формує залози, і будів-мій, яка містить стромальні фібробласти і міжклітинний матрикс. Ендометрій морфологічно ділиться на два шари: базальний і функціональний. Базальнийшар безпосередньо примикає до міометрію і містить залози, а також підтримують судини. Він поставляє компоненти, необхідні для розвитку функціонального шару. Функціональний шар є динамічним шаром, який регенерує в кожному наступному циклі. У цьому шарі може відбуватися імплантація бластоцити.
Протягом менструального циклу розвиток ендометрію відбувається у відповідь на стимуляцію гормонами яєчників. Як і інші ендокринні органи, матка містить ряд місцевих факторів, які модулюють гормональну активність. Фази ендометрію координовані з овуляторним фазами. Під час фолікулярної фази ендометрій проходить пролиферативную фазу. Вона починається в момент настання менструації і закінчується з овуляцією. У період лютеїнової фази ендометрій проходить фазу секреції. Вона починається під час овуляції і закінчується безпосередньо перед менструацією. Якщо імплантація не відбулася, настає дегенеративна фаза. У цій фазі проходить менструація. Далі фази ендометрію будуть розглядатися більш докладно.
Під час фолікулярної фази яєчники виробляють естрогени, які стимулюють залози в базальному шарі до формування функціонального шару. Естроген сприяє посиленню експресії генів цитокінів та різних ростових факторів, включаючи ЕРФ, ТРФос і ИРФ. Ростові фактори створюють мікросередовище в межах ендометрія для посилення ефекту гормонів. На початку менструального циклу ендометрій тонкий, зазвичай менше 2 мм. Залози ендометрія тонкі і прямі, і направляються від базального шару до поверхні внутрішньої порожнини матки. У міру розвитку ендотелію і строми з`являються Естрогенових і прогестеронових рецептори. Спіральні кровоносні судини з базального шару спрямовуються через строму, щоб підтримувати кровопостачання ендометрію. В кінцевому підсумку функціональний шар покриває всю порожнину матки і досягає товщини 3-5 мм (загальна товщина 6-10 мм). Ця фаза називається проліферативної.
Після овуляції яєчник виробляє прогестерон, який гальмує подальшу проліферацію ендометрія. Ці механізми, можливо, здійснюються за допомогою антагоністів естрогенових рецепторів. Прогестерон дезактивує рецептори до естрогенів і сприяє метаболізму естрадіолу в ендометрії шляхом стимуляції активності 17р-ГСД та перетворення естрадіолу в його менш активний метаболіт естрон. Під час лютеїнової фази залозистий епітелій акумулює глікоген і починає секретувати глікопептиди і протеїни в порожнину матки. Це і є тим рідким субстратом, який підтримує знаходиться у вільному русі бластоцисту. Прогестерон також стимулює диференціювання ендометрія і викликає гістологічні зміни. Залози стають значно більш звивистими, спіральні судини стають ще більш скрученими і набувають вигляду штопора. Строма стає дуже набряклої в результаті підвищеної проникності капілярів. Клітини виглядають збільшеними і багатогранне. Цей процес називається предецідуалізація. Ці клітини дуже активні і добре відповідають на гормональні імпульси. Вони виробляють простагландини нарівні з іншими факторами, які беруть участь в менструації, імплантації і вагітності. Ця фаза називається секреторна.
Якщо не відбувається імплантації ембріона, починається дегенеративна фаза. Естрогени і прогестерон викликають вироблення простагландинів PGF2a і PGE2. Простагландини в свою чергу викликають прогресуючу вазоконстрикцию і розслаблення спіральних судин. Вазомоторні реакції викликають ішемію ендометрію і РЕПЕРФУЗІЙНИХ травму. В кінцевому підсумку всередині ендометрія розвивається кровотеча з формуванням гематоми. Прогестерон активує тригери активності ММР, які сприяють деградації позаклітинного матриксу. У міру прогресування ішемії і процесу деградації, функціональний шар некротизируется і викидається разом з менструацією у вигляді крові та ендометрія. Крововтрата при нормальній менструації становить приблизно від 25 до 60 мл. Незважаючи на те що PGF2a є потенційним стимулятором скорочення міометрія і таким чином зменшує післяпологове кровотеча, він практично не впливає на менструальної кровотечі. Основним механізмом, які беруть участь в обмеженні крововтрати, є тромбиновой пробки і естроген-асоційоване загоєння базального шару за допомогою реепіталізаціі ендометрія, яке починається в ранній фолікулярній фазі наступного менструального циклу.
Якщо зачаття відбулося, імплантація може виникнути в ендометрії в середині секреторною (лютеїнової) фази. У цей час ендометрій має достатню товщиною і запасом поживних речовин. Синцитиотрофобласт безпосередньо секретує лХГ, який зберігає жовте тіло і підтримує секрецію прогестерону, необхідного для повного розвитку децидуальної оболонки ендометрія.
Таким чином, яєчник проходить дві фази протягом менструального циклу: фолікулярну і лютеиновую. Ендометрій - три фази, які синхронізуються з фазами яєчників. Ці складні механізми зворотного зв`язку між яєчниками і гіпоталамо-гіпофізарної віссю регулюють менструальний цикл. Під час фолікулярної фази яєчники секретують естрадіол, який стимулює ендометрій. Після овуляції (лютеиновая фаза) яєчники продукують естрогени і прогестерон, які активують випрямлення ендометрія і готують його до секреторною фазі. У циклі, що не закінчився вагітністю, розвивається лютеолізіс, який призводить до припинення вироблення гормонів. Ця перерва гормонального викиду призводить до дегенеративної фазі і початку менструації.

Відео: Менструальний цикл. Гормони. овуляція


Поділитися в соц мережах:

Cхоже