Фізіологія чоловічої репродуктивної системи

Найбільш важливими статевими стероїдами, що впливають на чоловічу репродуктивну функцію, є тестостерон, дигідротестостерон і естрадіол. З кількісної точки зору, найбільш важливим є тестостерон. Понад 95% тестостерону секретується тестикулярного клітинами Лейдіга. Крім тестостерону, яєчка секретують невелика кількість дигидротестостерона, що володіє вираженими андрогенні властивості, а також дегідроепіандростерона і андростендіону, що володіють слабкі андрогенні властивості. Клітини Лейдіга також секретують в малих кількостях естрадіол, естрон, прегненолон, прогестерон, 17-альфа-гідропрегненолон і 17-альфа-гідроксіпрогестерон.
Дигідротестостерон і естрадіол утворюються не тільки за рахунок безпосереднього синтезу в яєчках, а й за рахунок конверсії в периферичних тканинах їх попередників андрогенів і естрогенів, що виробляються в яєчках і надниркових. Близько 80% циркулюючих концентрацій цих двох стероїдів утворюються шляхом периферичної конверсії.
У крові андрогени і естрогени існують або у вільній (незв`язаної) формі, або в пов`язаної з глобулінами сироватки крові. Хоча приблизно 38% тестостерону пов`язане з альбумінами, основним зв`язуючим білком є глобулін, що зв`язує статеві стероїди (ГЗСС), який пов`язує близько 60% тестостерону. Цей глікозильований дімерная білок гомологичен, але тим не менш відмінний від андроген-глобуліну, що секретується клітинами Сертолі. ГЗСГ синтезується в печінці. Ген, який відповідає за його синтез, локалізується на короткому плечі хромосоми 17. Концентрації цього протеїну збільшуються в сироватці крові під впливом естрогенів, тамоксифена, фенітоїну, при введенні тиреоїдних гормонів і при гіпертіріозе, а також при цирозі печінки, і знижуються під дією екзогенних андрогенів, глюкокортикоїдів, гормону росту, при гіпотиреозі, акромегалії, ожирінні і гіперінсулінеміческіх станах. Приблизно 2% циркулюючого тестостерону не пов`язане з сироватковими білками, здатне проникати в клітини і надавати метаболічні ефекти. Крім того, частина пов`язаного з білками тестостерону може відділятися від білка і проникати в клітини-мішені. Таким чином, кількість биоактивного тестостерону дещо більше, ніж кількість незв`язаного з протеїнами гормону.
Тестостерон може перетворюватися в дигідротестостерон в специфічних андрогенних тканинах-мішенях. Велика частина циркулюючого тестостерону конвертується в печінці в різні метаболіти, такі як андростерон, етіохоланолон, які після кон`югації з глюкуроновоі або сірчаною кислотою виводяться із сечею у вигляді 17-кето-стероїдів. Проте необхідно відзначити, що тільки 20-30% сечових 17-кето-стероїдів є метаболітами тестостерону. Велика частина 17-кето-стероїдів є продуктами метаболізму надниркових андрогенів. Таким чином, 17-кето-стероїди не відображають андроген-секретується активність яєчок.
Тестостерон залишає циркуляцію і швидко проникає через клітинну мембрану. У більшості андроген-чутливих клітин-мішеней тестостерон перетворюється в активний андроген дигідротестостерон за участю мікро-сомального изофермента 5-альфа-редуктази-2, для дії якого є оптимальним рН 5,5. Інший изофермент 5-альфа-редуктаза-1 оптимально діє в середовищі з рН близько 8,0 і може надавати андрогенну дію в шкірі, але не активний в урогенітальному тракті. Дигідротестостерон і тестостерон зв`язуються з одним і тим же специфічним білком внутрішньоклітинного рецептора, який відрізняється від андроген-зв`язуючого протеїну і ГЗСГ. Гени, що кодують цей білок, знаходяться на X хромосомі. Андрогенний рецептор є членом суперсімейства ядерних рецепторів стероїдних і тиреоїдних гормонів. Рецептор представляє собою комплекс різних білків і знаходиться в цитоплазмі. Коли тестостерон або дигідротестостерон зв`язуються з рецептором, він дисоціює з мультипротеїнових комплексу, і відбуваються конформаційні зміни, які дозволяють проникнути в ядро клітини. У ядрі комплекс «андроген-андрогенний рецептор» зв`язується з ДНК через ДНК-зв`язуючий домен рецептора і взаємодіє з білковими ко-активаторами, які через поліморфний трансактивної домен рецептора ініціюють транскрипционному активність. В результаті синтезується мРНК, яка транспортується в цитоплазму, де активує синтез нових білків і інші перетворення, які і є результатом дії андрогенів.

{Module дірект4}

У чоловіків дії андрогенів різноманітні. Як описано в розділі 15, вони необхідні для диференціювання зовнішніх і внутрішніх статевих органів у період внутрішньоутробного розвитку. У період пубертату під їх впливом відбувається зростання мошонки, епідідімуса, сім`яного канатика, насінних бульбашок, простати і статевого члена. Функціональна активність цих органів також потребує постійного вплив андрогенів. Андрогени стимулюють зростання скелетної мускулатури і зростання гортані, що призводить до мутації голосу, а також впливають на епіфізи кісток, що призводить до пубертатного ростовому стрибка. Крім того, ріст волосся на лобку, під пахвами, на обличчі (борода і вуса) і тілі (грудна клітка, спина, живіт), а також діяльність жирових залоз стимулюється андрогенами. Інші ефекти включають стимуляцію еритропоезу і формування поведінки.

Контроль тестикулярной функції

Ось «гіпоталамус-гіпофіз-клітини Лейдіга»
Гіпоталамус синтезує декапептид гонадо-Тропін-рилізинг гормон (ГнРГ) і секретує його в гіпоталамо-гіпофізарну портальну кровоносну систему імпульсами кожні 30-120 хв. Досягаючи гіпофіза, ГнРГ впливає на гонадотрофов і стимулює викид в загальний кровотік як ЛГ, так і (меншою мірою) ФСГ. ЛГ регулює діяльність клітин Лейдіга, для чого гормон зв`язується зі специфічним мембранним рецептором. Рецептор ЛГ є G протеїн-пов`язаний рецептор, що містить 7 трансмембранних доменов- з цитоплазматическим доменом, що містить велику кількість серину і треоніну і мають місце фосфориляції, і екс-трацеллюлярним гормон-зв`язуючим доменом, що складається з 350-400 амінокислот. Зв`язування ЛГ з цим рецептором призводить до активації аденілактціклази і утворення цАМФ та інших месенджерів. Активізує і синтез стероїдів-генного негайного регуляторного протеїну. Це призводить до збільшення надходження холестерину у внутрішню мембрану мітохондрій, стимулюючи синтез і секрецію андрогенів. У свою чергу, збільшення концентрації андрогенів пригнічує секрецію Л Г, пригнічуючи його секрецію як безпосередньо на рівні гіпофіза, так і на рівні гіпоталамуса. І гіпоталамус, і гіпофіз мають рецептори до андрогенів і естрогенів. В експерименті було показано, що чисті андрогени (наприклад, дигідротестостерон) зменшують частоту імпульсів Л Г, в той час як естрадіол зменшує амплітуду імпульсів. Проте більшість пригнічують ефектів андрогенів на гіпоталамус ймовірно здійснюється через естрадіол, який локально синтезується з тестостерону за допомогою ароматази. Клітини Лейдіга також секретують невелика кількість цитокінів та інших пептидів, які можуть бути важливі для паракринной регуляції функції яєчок.

Ось «гіпоталамус-гіпофіз-насінні канальці»
Гонадотрофов, після стимуляції ГнРГ, секретують ФСГ в системний кровотік. Цей Глік-протеїновий гормон зв`язується зі специфічним рецептором на клітинах Сертолі і стимулює продукцію андроген-зв`язуючого протеїну. ФСГ необхідний для індукції сперматогенезу. Проте для повного дозрівання сперматозоїдів необхідна дія не тільки ФСГ, а й тестостерону. Дійсно, основним результатом впливу ФСГ на сперматогенез є стимуляція андроген-зв`язуючого протеїну, і саме цей білок дозволяє досягти і підтримати високі концентрації тестостерону всередині сім`яного канальця.
Крім АСП, клітини Сертолі продукують ще інші речовини, включаючи инсулино-подібний фактор I, ростовий фактор I, трансферин, інгібує фактор Мюллерова проток, і ингибин. Знайдено як мінімум 3 гена, які безпосередньо відповідають за синтез ингибина. Незважаючи на те що відомі 2 форми ингибина, у чоловіків зустрічається тільки ингибин В. Цей протеїн з молекулярною масою 32 kDa, що складається з двох альфа- і бета-субодиниць, селективно інгібує секрецію ФСГ в гіпофізі, не впливаючи при цьому на секрецію ЛГ. ФСГ безпосередньо стимулює синтез ингибина В клітинами Сертолі- концентрація сироваткового ингибина У корелює з кількістю клітин Сертолі, продукцією сперми, розмірами яєчка. Між сироватковими концентраціями ингибина В і ФСГ існують реципрокні взаємини. Ингибин В, мабуть, є основним фізіологічним регулятором гіпофізарної продукції ФСГ, можливо, разом з статевими стероїдами. З віком концентрація ингибина В знижується.
В яєчках можуть бути представлені ще два ингибин-подібних протеїну, виявлених в фолікулярної рідини свині. Ці фактори, позначені як фолікулярний регуляторний пептид і активін, являють собою димер бета-субодиниць ингибина і in vitro можуть селективно стимулювати секрецію ФСГ гіпофізом. Структурно вони схожі з трансформирующим ростовим фактором Р (ТРФР), який також стимулює викид ФСГ з гіпофіза. Однак фізіологічна роль (якщо така існує) фолікулярного регуляторного пептиду, активина і ТРФр в регуляції секреції ФСГ не ясна.