Еритропоез при анеміях вагітних

Еритропоез і його регуляція під час нормальної вагітності

Пріоритет у вивченні гемопоезу у вагітних належить вітчизняному дослідникові - М.А. Даніахій. У 30-х роках минулого століття вона обстежила КМ 51 жінки в різні терміни вагітності. Зміни в КМ, за її даними, характеризувалися «дуже активним еритропоезу, навіть зі схильністю до реактивної мегалобластной трансформації». Пізніше Е.М. Ліозіна, обстежуючи одних і тих же жінок в різні терміни гестації, також виявила регулярне підвищення активності кістково-мозкового кровотворення протягом вагітності. Ці результати були підтверджені рядом зарубіжних авторів, які встановили, що при нормальній вагітності кровотворення в КМ здійснюється, в основному, внаслідок посиленою диференціювання промиелоцитов і пронормобластов, що утворюють основну паренхіму КМ.

Д.Я. Димитров також вказував на гіперплазію червоного паростка КМ - головним чином за рахунок нормобластов. З появою неінвазивних методів оцінки еритропоезу - визначення концентрації сироваткового ЕПО і сТФР, дані про регуляцію кровотворення під час вагітності були доповнені. Більшість сучасних дослідників вказують на підвищення концентрації ЕПО і сТФР під час нормальної вагітності так, що до терміну пологів рівень ЕПО підвищується в 2-4 рази вище, ніж у невагітних жінок без анемії. Думки авторів розходяться лише в відношенні часу початку збільшення рівня ЕПО: рання вагітність або друга половина вагітності.

Для оцінки стану еритропоезу протягом нормальної вагітності на рівень ЕПО ми обстежили сироватки крові 31 вагітної жінки з нормальним перебігом гестаційного періоду (нормальні значення гемоглобіну протягом всієї вагітності, відсутність захворювань і обтяженого акушерсько-гінекологічного анамнезу). Термін гестації на момент обстеження варіював від 5 до 40 (22,7 + 2,2) тижнів., Вік жінок - від 18 до 35 (24,3 + 0,7) років. У I триместрі було обстежено 10 жінок, в II триместрі - 9 жінок і в III триместрі - 12 жінок. Була зареєстрована пряма залежність між рівнем сироваткового ЕПО і терміном гестації з коефіцієнтом кореляції r = 0,39 (p lt; 0,05).

Дуже важливим і діскутабельним є питання про причини підвищення ерітропоетіческой активності під час нормальної вагітності. З огляду на, що гіпоксія є основним регулятором еритропоезу найбільш логічною є гіпоксична гіпотеза стимуляції кровотворення у вагітних. У першому триместрі вагітності нирковий кровообіг значно збільшується, що зумовлює рівень ендогенного ЕПО, який практично не відрізняється від такого у невагітних жінок. Проте в другій половині вагітності відбувається перерозподіл на користь матково-плацентарного кровообігу, кровотік в нирках знижується, що призводить до гіпоксії, стимуляції ДІФ і підвищеної продукції ЕПО. З іншого боку, доведеною є продукція ЕПО клітинами трофобласта. Однак роль плацентарного ЕПО в модуляції еритропоезу під час вагітності остаточно неясна. А виявлення ЕПО-Р на поверхні клітин трофобласта та ендотеліальних клітин фетоплацентарних кровоносних судин (які експресують ЕПО-Р, але не ліганд) свідчить про аутокрінним і паракрінних властивості ЕПО, що виробляється в плаценті. У зв`язку з цим основними функціями плацентарного ЕПО є забезпечення проліферації, диференціювання і виживання клітин трофобласта, а також фетоплацентарного ангіогенезу.

Важливу роль в процесах кровотворення у вагітних грає гормональна регуляція.

Ендокринна регуляція еритропоезу під час вагітності

Гормональна регуляція синтезу еритропоетину

Дані про регуляції синтезу ЕПО естрогенами в умовах гіпоксії суперечливі. Показано, що естрогени інгібують утилізацію ЕПО клітинами КМ, і потрібні великі дози ЕПО, щоб подолати це інгібування. У той же час в деяких тканинах, таких як матка і яєчники, естрогени індукують продукцію ЕПО. Призначення естрогенів оваріоектомірованним мишам індукує швидке минуще підвищення рівня ЕПО в матці. Однак індуковане гіпоксією підвищення рівня експресії маткової ЕПО мРНК відбувається тільки в присутності естрогенів.

Мабуть, це ніяк не пов`язано з шляхами, залученими в гипоксическую стимуляцію синтезу ЕПО в організмі. Оскільки рівень гіпоксичної індукції ЕПО мРНК в матці (в 2,5 рази) значно менше, ніж в нирках і головному мозку (в 30 разів), синтез ЕПО в матці в більшій мірі має відношення до процесів ангіогенезу в ендометрії. Тим не менш, деякі вважають, що підвищення рівня ЕПО під час вагітності може бути обумовлено збільшенням синтезу ЕПО в плаценті і яєчниках під впливом високої концентрації естрогенів у вагітних жінок. Навпаки, деякі дослідники показали, що жінки, які проживають високо над рівнем моря, мають гематокрит нижче, ніж чоловіки, що знаходяться в тих же умовах. Крім того, було показано, що збільшення гематокриту у оваріоектомірованних мишей, індуковане гіпоксією, істотно сповільнюється після введення їм естрадіолу. Mukundan Н. і співавт. показали, що гіпоксична індукція ЕПО in vivo знижується під впливом естрадіолу. Отже, рівень естрогенів може мати велике значення в системному відповіді організму на гіпоксію, впливаючи на адекватність продукції ЕПО ступеня анемії.

На думку J.H. Jepson, контроль еритропоезу під час вагітності ускладнюється підвищеним вмістом естрогенів і можливо інших гормонів. Інгібуючий еритропоез ефект естрогенів компенсується прогестероном, рівень якого також підвищений у вагітних жінок. Естроген також скасовують гемопоетичних ефект ПЛ. Однак у присутності прогестерону, в комбінації естроген-ПЛ ерітропоетіческой ефект ПЛ зберігався. Таким чином, нормальний еритропоез під час вагітності підтримується балансом гормонів.

Цікаво, що пролактин, гормон біологічно подібний плацентарному лактогенного, також синергично підвищує ефект ендогенного ЕПО і, ймовірно, впливає на еритропоез під час лактації.

Чи можливий перенос еритропоетину через плаценту?

Згідно з наявними сьогодні даними ЕПО (ендогенний або екзогенний) практично не переходить через плаценту від матері до плоду і назад.

R. Ireland і співавт. (1992) не виявлено будь-якої значимої залежності між материнським і фетальний ЕПО, обстеживши 120 зразків крові вагітних і отриманої шляхом кордоцентеза крові плоду.

К.М. Eichhorn і співавт. (1993) визначали концентрації ендогенного ЕПО в крові 126 пар «вагітна - плід». Материнські рівні ЕПО були нижче фетальних в 76 випадках, вище в 47 і приблизно рівними в 3. На підставі отриманих даних автори зробили висновок, що ЕПО не проходить через плацентарний бар`єр.

Тільки 0,04% введеного вагітної рчЕПО визначалося в крові плоду через 4-5 годин. Аналіз концентрацій ЕПО в крові плоду, отриманої шляхом кордоцентеза, і в крові вагітної показав слабку кореляцію, що, на думку авторів, вказує на незалежну регуляцію ЕПО в організмі вагітної і у плода.

Дослідження на тваринах також показали, що перенесення ЕПО через плаценту неможливий.

Доведений в багатьох дослідженнях у людей і тварин факт непроникності плаценти для ЕПО має важливе практичне значення. Він дає підставу для використання рчЕПО при лікуванні АБ, оскільки виключає можливий негативний вплив препарату на плід.

Причини неадекватно низькою продукції еритропоетину при анеміях вагітних

Надлишкова продукція прозапальних цитокінів

Механізм дії ИНФ- був недостатньо ясний до тих пір, поки S. Taniguchi і співавт. не показали, що інгібуючий еритропоез ефект ИНФ- , крім власне гноблення продукції ЕПО, може бути пов`язаний і з редукцією ЕПО-Р на поверхні кістковомозкових еритроїдних клітин. Тим самим надлишкова продукція ІНФ- може бути причиною гіпопроліфератівного еритропоезу навіть у пацієнтів з підвищеним рівнем ЕПО.

Надлишкова продукція прозапальних цитокінів модулюється їх природними антагоністами і протизапальними цитокінами. Наприклад, сироваткові рецептори фактора некрозу пухлини (СФНЗ-Р), що з`являються в біологічних рідинах внаслідок втрати мембранозв`язаних рецепторів, грають важливу роль в регуляції активності ФНП- , прозапальних цитокінів з широким спектром біологічної активності, що включає цитотоксичность і індукцію запальних процесів. Рівень СФНЗ-Р чітко відображає стан активації ФНО- / ФНП-Р системи і є маркером активації імунної системи подібно неоптерину та 2-мікроглобуліну. Визначення СФНЗ-Р в біологічних рідинах дає корисну інформацію про стан імунних процесів. Роль СФНЗ-Р в імунологічних процесах при вагітності недостатньо вивчена. Більшість авторів вказують на підвищений рівень СФНЗ-R у вагітних жінок. Причому концентрація СФНЗ-Р вище у вагітних жінок в стані прееклампсії, ніж у жінок з нормальним перебігом вагітності. Таким чином, СФНЗ-Р виконують в організмі імуномодулюючі функції. Ідентифіковано два типи СФНЗ-Р: СФНЗ-Р1 з молекулярної масою 55 КДТ і СФНЗ-Р2 - 75 КДТ.

гіперестрогенемія вагітних

Однією з причин гіпопроліфератівного еритропоезу при АБ також може бути підвищення в сироватці крові концентрації естрогенів протягом гестаційного періоду. Інгібуючий вплив естрадіолу на еритропоез, яке призводить до розвитку помірної анемії без підвищення рівня сироваткового ЕПО, було показано в експерименті на щурах Н. Horiguchi і співавт. Автори вважають, що подібний механізм може мати відношення до розвитку анемій вагітних. Інгібуючі еритропоез властивості естрогенів, мабуть, пов`язані з їх стимулюючим впливом на продукцію ІНФ- . J. Correale і співавт. показали дозозалежне підвищення синтезу ІНФ- при стимуляції Т-лімфоцитів естріолом і естрону. Властивість естрогенів пригнічувати еритропоез у вагітних жінок компенсується ерітропоезстімулірующім властивістю прогестерону, концентрація якого також підвищена у вагітних жінок. ПЛ і пролактин також мають ерітропоезстімулірующімі властивостями і беруть участь в ендокринної регуляції нормального еритропоезу у вагітної і годуючої жінки. Таким чином, для нормального еритропоезу під час вагітності необхідний баланс гормонів. З огляду на це, можна припустити, що негативний вплив на стан еритропоезу може надавати не тільки гіперестрогенемія, а й відносне зниження рівнів прогестерону і ПЛ.

Відео: Ф.Бікбаева "Причини анемії, що треба вагітної при анемії і тонусі матки"

Джерелом надлишкової продукції ІНФ- та інших прозапальних цитокінів можуть бути:

1. плацента в умовах гіпоксії (ішемії);
2. Т-лімфоцити, стимульовані різними інфекційними патогенами при ускладненій вагітності.

Вже на ранньому етапі розвитку вагітності в матково-плацентарної зоні відзначається скупчення імунокомпетентних клітин.

Можливо, підвищена продукція ІНФ- дійсно індукується і впливом естрогенів на Т-клітини, як це було показано Correale і співавт. Якщо це дійсно так, то ті випадки, коли гіперестрогенемія поєднується з високим рівнем ІНФ- можуть бути генетично детерміновані і пов`язані зі здатністю лімфоцитів до більш високої продукції прозапальних цитокінів у відповідь на адекватні стимули в цих випадках. Ймовірно, що рівень естрогенів у вагітних жінок також може бути генетично обумовлений. Добре відомо, що анемія у жінки під час першої вагітності часто повторюється і при наступних вагітностях.

Цікаво, що з 7 вагітних жінок з анемією і рівнем естрадіолу lt; 4000 нг / л тільки у 1 (14,3%) була ЗДА і у 6 (85,7%) не ЗДА (середній термін гестації - 16,4 + 2,72 тижнів.). З 25 вагітних жінок з анемією і рівнем естрадіолу gt; 8000 нг / л у 14 (56%) спостерігалася ЗДА і у 11 (44%) - не ЗДА (середній термін гестації - 22,1 ± 1,30 тиж.).

Таким чином, в групі вагітних з високим рівнем естрадіолу питома вага жінок з ЗДА був статистично достовірно вищим (p lt; 0,05). Вплив естрогенів на обмін заліза в організмі залишається невідомим. Однак нещодавно Y. Ikeda і співавт. в своєму дослідженні продемонстрували новий ефект естрогенів на метаболізм заліза. У дослідах на оваріектомірованних мишах (зі зниженою концентрацією естрогенів) була виявлена знижена експресія гепцідіна в гепатоцитах і підвищена експресія ферропортіна в дванадцятипалій кишці. У всіх гепцідіндефіцітних мишей була виявлено перевантаження залізом. Таким чином, автори припустили, що естрогени беруть участь в метаболізмі заліза через регуляцію продукції гепцідіна. Було встановлено, що цей ефект естрогенів опосередкований через GPR-30-ВМРб-залежний сигнальний механізм. При естроген-дефіцитних станах (після оваріектомії, в менопаузі) знижується експресія гепцідіна, підвищується продукція ферропортіна і пов`язана з ними абсорбція заліза в кишечнику, що в результаті призводить до накопичення заліза в депо. Цим фактом автори публікації пояснюють підвищені запаси заліза у жінок в менопаузі в порівнянні з жінками репродуктивного віку. Підтвердженням цієї гіпотези також є дані про зниженому рівні гепцідіна у жінок з синдромом полікістозних яєчників.

Відео: Анемія при вагітності, залізо дефіцитна анемія і вагітність

Згідно з отриманими нами даними частота ЗДА у вагітних з низьким рівнем естрогену була значно нижче, ніж у вагітних з високим рівнем естрогенів: 14,3% проти 56% відповідно, р lt; 0,05. Це відповідає гіпотезі, згідно з якою дефіцит естрогенів може сприяти акумуляції запасів заліза. Нещодавно отримані дані про те, що жінки в пременопаузі мають більш низькі рівні гепцідіна, ніж в менопаузі. Ці факти суперечать красивою гіпотезі авторів, тому для уточнення ролі естрогенів в регуляції метаболізму заліза необхідні додаткові дослідження.

Роль гепцідіна в порушенні еритропоезу при анеміях вагітних

Освіта гепцідіна є ключовим фактором у розвитку анемії запалення. Є дані, що гепцідін здатний пригнічувати ерітропоетіческую активність КМ і відноситься до факторів, що обумовлюють неадекватно низьку продукцію ЕПО при анемії запалення. При ДЖ рівні гепцідіна в сироватці крові і сечі знижені, що направлено на підвищену абсорбцію заліза в кишечнику і мобілізацію заліза з депо. При запаленні продукція гепцідіна підвищена і призводить до обмеження всмоктування заліза з шлунково-кишкового тракту і блокаді його мобілізації з клітин ММС.

Щоб визначити і порівняти рівні продукції гепцідіна у вагітних і невагітних жінок ми досліджували сироваткові концентрації прогормона прогепцідіна (попередника гепцідіна в крові) з використанням комерційної тест-системи «ProHepcidin, DRG Diagnostic, USA» методом ELISA. Всього обстежили сироватки крові 13 невагітних жінок, в тому числі 7 здорових і 6 з ЗДА і 39 вагітних, включаючи 16 здорових і 23 з анемією, в тому числі 11 жінок з ЗДА і 12 - з анемією з нормальними показниками обміну заліза (НЕ ЗДА) .

Виявлені нами знижені рівні сироваткового прогепцідіна при ЗДА у невагітних жінок і здорових вагітних жінок були очікуваними. Добре відомо, що рівень абсорбції заліза в кишечнику вагітної жінки істотно підвищується. Безумовно, таке значне посилення абсорбції заліза в шлунково-кишковому тракті можливо тільки на тлі зниження продукції гепцідіна протягом вагітності, що було показано в нашому власному дослідженні, а також рядом інших авторів.

Аналогічні дані ми отримали, визначивши сироваткові концентрації гепцідіна з використанням комерційних наборів «Hepcidin-25» (Human), виробництва «Peninsual Laboratories, LLS» (США) у 104 вагітних жінок з анемією, в тому числі у 74 з ЗДА і 30 з не ЗДА.

Сироваткова концентрація гепцідіна у вагітних з не ЗДА виявилася статистично достовірно вище, ніж при ЗДА (21,7 ± 7,1 мкг / л проти 1,9 ± 0,5 мкг / л, p lt; 0,01).

Відео: Чи небезпечно зниження гемоглобіну у вагітної або годуючої для дитини? - Доктор Комаровський

Отримані дані вказують на роль запальних процесів в патогенезі анемій вагітних. Гепцідін грає ключову роль в розвитку анемії запалення. Причому проанеміческая роль гепцідіна полягає не тільки в порушенні регуляції метаболізму заліза, а й в його інгібуючий вплив на ерітропоетіческую активність. Таким чином, підвищені концентрації гепцідіна у ряду вагітних можуть свідчити про активацію запальної відповіді під час вагітності.