Хромосомні аномалії плода

Мітоз і мейоз: загальний огляд

Для кращого розуміння причин хромосомних аномалій, з якими може зіткнутися в своїй практиці фахівець з лікування безпліддя, дамо коротку характеристику мітозу і мейозу. В ході мітозу в соматичних клітинах, що містять диплоїдний набір хромосом (2n),, відбувається подвоєння ДНК, що дає тетраплоїдний набір (4n). Після реплікації ДНК мітоз проходить через наступні стадії: профази, прометафаза, метафаза, анафаза і телофаза. Кожна з дочірніх клітин є точною копією батьківського.

Статеві клітини містять гаплоїдний набір хромосом (1n), який повинен зберігатися до запліднення, в іншому випадку виникнуть хромосомні аномалії.

Необхідно пам`ятати, що у чоловічих і жіночих статевих клітин мейоз протікає по-різному. Ооцити I порядку у плода вступають в мейоз і зупиняються в профазі I в стадії діплотени в середині II триместру вагітності-мейоз відновлюється лише в домінантному фолікулі безпосередньо перед овуляцією. Під впливом ЛГ 1-е поділ здійснюється, і утворюється ооцит II порядку вступає в 2-е поділ, яке завершується вже після запліднення. Крім ооцита II порядку в 1-му розподілі утворюється перше полярне тільце. У 2-му розподілі з ооцита II порядку утворюються яйцеклітина і друге полярне тільце. У чоловіків сперматозоїди утворюються тільки після настання статевого дозрівання, і кожен сперматоцит I порядку дає в 1-му розподілі два сперматоцита II порядку. У 2-му розподілі кожен з них дає дві сперматіди, які пізніше перетворюються в зрілі сперматозоїди.

Порушення мітозу і мейозу

Порушення мейозу призводять до анеуплоїдії. У разі нерасхожденія хромосом одна з дочірніх клітин отримує 22 хромосоми, що після запліднення дає ембріон з моносомією. Інша дочірня клітина отримує 24 хромосоми, що дає після запліднення трисомії. Якщо одна з хромосом в анафазе не відділяється від веретена поділу (запізнювання хромосом) і не потрапляє в дочірню клітину, запліднення такої клітини також призводить до моносомии. Імовірність нерасхожденія хромосом і, отже, виникнення трисомії тим вище, чим більше вік матері. Хоча це залежить від конкретної хромосоми, в цілому причиною більшості трисомій, з якими стикаються лікарі, є порушення 1-го поділу мейозу у жінок. Якщо нерасхождение хромосом відбулося в мітозі, в організмі можуть виникнути два різних клітинних клона (мозаїцизм). Це може спостерігатися при дисгенезії гонад - нерасхождение хромосом в зиготі з Каріо-типом 46, XY може дати клітинні клони з каріотипами 45, X і 47, XYY (можуть бути присутніми всі три клітинних клона в залежності від того, в який момент порушилося розбіжність хромосом) . При запізненні хромосом в разі кариотипа 46, XY можливий мозаицизм з каріотипом 45, X / 46, XY.

Показання до визначення каріотипу

вік матері

Частота хромосомних аномалій, пов`язаних зі статевими хромосомами - каріотипи 47, XXY і 47, XXX, теж підвищується. Крім того, вкрай важливо з`ясувати наявність хромосомних аномалій у найближчих родичів - це може ще більше збільшити ризик. Якщо при одній з минулих вагітностей у даної пари вже відзначена трисомия, ризик її повторного виникнення становить близько 1%. Крім того, з віком матері підвищується ризик мимовільного аборту: у жінок до 30 років він становить 10-15%, а до 40 років поступово зростає до 30-40%. В значній мірі це обумовлено зростанням частоти хромосомних аномалій у плода.

Відео: Неінвазивний скринінговий тест ДНК плода

Вік батька, на відміну від віку матері, мабуть, не впливає на ризик трисомії. Однак чим старше батько, тим вище у дитини сукупний ризик аутосомно-домінантних захворювань, таких як синдром Марфана, нейрофіброматоз, ахондроплазия і синдром Апера. Крім того, якщо у такої пари народиться дочка, то у її синів буде підвищено ризик зчеплених з Х-хромосомою рецесивних захворювань (гемофілії А і В, міопатії Дюшенна та інших). Однак ризик будь-якого з цих захворювань при необтяжені сімейному анамнезі невеликий, тому незалежно від віку батька обстеження не має особливого сенсу.

Самовільний аборт, в тому числі звичний

Добре відомо, що при мимовільному аборті в I триместрі вагітності приблизно у половини ембріонів виявляють хромосомні аномалії. При мимовільному аборті на більш пізніх термінах частка плодів з хромосомними аномаліями скорочується: при аборті на терміні 12-15 тижнів їх виявляють у 40%, 16- 19 тижнів - у 20% плодів. У недоношених дітей, народжених на терміні вагітності 20-23 тижнів, частота хромосомних аномалій становить 12%, на терміні 24- 28 тижнів - 8%, на більш пізніх термінах - 5%, а у доношених дітей - близько 0,5%. Слід підкреслити, що на звичний викидень (який визначається як два і більше мимовільних аборту поспіль) ця статистика не поширюється. На жаль, не виключено, що в цих випадках полиплоидия, анеуплоїдія або навіть поєднання одного з іншим можуть виникати раз по раз. Великих досліджень за участю великої групи жінок зі звичним мимовільним абортом не проводилося. Boue et al. визначили каріотип плода при 1500 самовільних абортах і прийшли до висновку, що повторюються випадки анеуплоїдії при звичному мимовільному аборті навряд чи широко поширені і, швидше за все, обумовлені випадковим збігом. При новому зачатті у пари, у якій в минулому відзначений викидень з хромосомними аномаліями, ризик повторення такого аборту не підвищений, що говорить про рідкості повторюється анеуплоїдії. Обидва дослідження страждають похибками при відборі матеріалу, оскільки він був отриманий із зразків, відправлених в цитогенетичну лабораторію. Потрібно велике проспективне дослідження з визначенням каріотипу декількох плодів від кожної учасниці, яка страждає звичним мимовільним абортом.

У випадках звичного мимовільного аборту у обох партнерів частіше, ніж зазвичай, виявляються два різновиди хромосомних транслокацій - робертсонівські і реціпрокние- і ті, і інші можуть бути компенсованими або де-компенсованими. При компенсованій транслокации фенотип нормальний - втрати хромосомного матеріалу немає або вона незначна. Декомпенсированная транслокация часто веде до несприятливих фенотипическим проявам, серед яких нерідко виявляються розумова відсталість і різні пороки розвитку.

Робертсонівські транслокации відбуваються між акроцентріческіе хромосомами (у тому числі одне плече набагато коротше іншого), а саме, 13, 14, 15, 21 і 22-й. При цьому відбувається злиття довгих плечей обох хромосом, а генетичний матеріал з коротких плечей імовірно втрачається. У разі компенсованої робертсоновской транслокации в каріотипі виявляється 45 хромосом. При декомпенсованій транслокации хромосом 46, отже, є трисомія за однією з брали участь в транслокації хромосом (по довгому плечу). У разі такої трисомії по 21-й хромосомі розвивається синдром Дауна. Оскільки декомпенсированная транслокация зустрічається в 3-4% випадків синдрому Дауна, кариотипирование батьків при синдромі Дауна у дитини необхідно для оцінки того, наскільки великий ризик повторного народження хворої дитини.

При реципрокною транслокации дві різні хромосоми обмінюються генетичним матеріалом. При компенсованій транслокации в каріотипі 46 хромосом, а при декомпенсованій є делеції або дуплікації (часткові моносомии і трисомії). Оскільки при транслокаціях можливе народження як нормальних дітей, так і дітей з вадами розвитку, а також мимовільні аборти, в цих випадках особливо необхідно кариотипирование.

Причиною звичного мимовільного аборту і мимовільного аборту в поєднанні з важкими вадами розвитку плода може виявитися наявність компенсованій транслокации у будь-якого з партнерів. У подібних випадках її частота становить приблизно 4%, що в 10-30 разів перевищує норму. У разі більш частою реципрокною транслокации (близько двох третин випадків у пар зі звичним абортом) цей ризик для більшості транслокаций приблизно однаковий, не залежить від того, хто з партнерів є носієм, і становить 5-20%. Однак при робертсоновской транслокации, що зачіпає 21-ю хромосому, ризик вище, якщо носієм транслокації є жінка. При наявності робертсоновской транслокации у матері ризик народження дитини з синдромом Дауна становить 10-15%, а при наявності її у батька - 0-2%. Для інших робертсонівських транслокаций ризик хромосомних аномалій у потомства набагато нижче.

Частина дослідників повідомляють про те, що у жінок зі звичним мимовільним абортом частіше спостерігається аномальна інактивація Х-хромосоми. У нормі одна з Х-хромосом інактивується випадковим чином, але помітні відхилення від цього (наприклад, інактивація однієї і тієї ж Х-хромосоми більш ніж в 90% клітин), мабуть, частіше зустрічаються у жінок зі звичним абортом (близько 15% ), ніж у контрольній групі (близько 5%). Можна припустити, що в основному інактивується Х-хромосома, що несе мутантний аллель (ембріони чоловічої статі, що успадкували цю Х-хромосому, гинуть). Ця гіпотеза поки не доведена, оскільки не всі дослідники підтверджують спостереження про підвищену частоту аномальної інактивації Х-хромосоми при звичному аборті.

Первинний гіпогонадизм

Первинна аменорея в поєднанні з підвищеним рівнем гонадотропнихгормонів у жінки дітородного віку завжди повинна служити показанням до визначення каріотипу. Більш ніж у половини таких жінок виявляються хромосомні аномалії, найчастіше каріотип 46, XY (синдром Суайра) або 45, X (синдром Тернера). Наявність Y-хромосоми пов`язане з високим ризиком герміногенних пухлин: при синдромі Суайра він досягає 20-25%, а при каріотипі 45, X / 46, XY - 15%. Жінки з Кариота-пом 45, X (в тому числі з мозаїцизмом) найчастіше невеликого зростання (менше 160 см при наявності Y-хромосоми і, як правило, менше 150 см в її відсутність), у 90-95% з них відсутні вторинні статеві ознаки. Крім того, в половині випадків синдрому Тернера виявляються пороки серця (двостулковий аортальний клапан і розширення аорти), а в 30% випадків - пороки розвитку нирок. Описані випадки розриву аорти у жінок з синдромом Тернера, які завагітніли шляхом ЕКО з використанням донорських яйцеклітин. Для синдрому Суайра (дисгенезия гонад з каріотипом 46, XY) характерні нормальний ріст, нерозвинені молочні залози і тяжевідние гонади. Оскільки яєчка не функціонують, Антимюллерів гормон не виробляється, і розвиваються повноцінні піхву і матка.

При вторинній аменореї ймовірність виявити хромосомну аномалію набагато нижче, однак за наявності певних симптомів вона підвищується. При зростанні хворий менше 160 см показано визначення каріотипу, оскільки у 5-10% дівчат з синдромом Тернера спостерігається нормальне статеве дозрівання і настає менархе. Крім того, якщо у жінки є делеція в Х-хромосомі (найчастіше за все в довгому плечі), вона може передати її дочки, у якій також буде підвищений ризик передчасної недостатності яєчників. У таких жінок може спостерігатися фенотип синдрому Тернера, зокрема, їх зростання зазвичай не перевищує 160 см. Крім того, у жінок з каріотипом 46, XX передчасна недостатність яєчників може вказувати на носійство синдрому ламкою Х-хромосоми.

Підвищення рівня гонадотропних гормонів у чоловіків приблизно в 10-15% випадків пов`язане з хромосомними аномаліями. Рівень тестостерону, як правило, низький або близький до нижньої межі норми, рівні гонадотропних гормонів підвищені, яєчка маленькі, щільні. При синдромі Клайнфельтера підвищений ризик цукрового діабету, пухлин яєчок і раку молочної залози, тому за чоловіками з цим синдромом необхідно ретельно спостерігати. У чоловіків з каріотипом 46, XX також спостерігається первинний гіпогонадізм- причина появи чоловічого фенотипу - транслокація між Х- і Y-хромосомами в 1-му розподілі мейозу, в результаті чого розташований на короткому плечі Y-хромосоми ген визначення статі (SRY) переноситься на Х-хромосому. Оскільки у таких чоловіків довге плече Y-хромосоми, на якому імовірно розташовані гени сперматогенезу, у них спостерігається азооспермія.

При вторинному гіпогонадизмі як у чоловіків, так і у жінок визначати каріотип зазвичай має сенс тільки при численних вадах розвитку або при підозрі на синдром Прадера - Віллі.

Важка олигозооспермия або азооспермія

При важкої олигозооспермии або азооспермії також визначають каріотип: зрідка при цьому виявляються хромосомні аномалії, найчастіше транслокации. Причиною олигозооспермии або азооспермії вони бувають рідко, але якщо вдається домогтися зачаття, при хромосомних аномаліях є ризик мимовільного аборту і, що ще важливіше, народження дитини з вадами розвитку. Зрідка при важкої олигозооспермии у чоловіків з нормально розвиненими вторинними статевими ознаками і нормальними рівнями гонадотропнихгормонів виявляють каріотип 47, XXY.

Множинні вади розвитку

При численних вадах розвитку та розумової відсталості часто виявляються хромосомні аномалії, тому в таких випадках показано визначення каріотипу. Крім трисомій можуть виявлятися часткові делеции ваутосомах (в тому числі в довгому плечі 18-й і 13-й хромосом).