Генетичні порушення, що призводять до безпліддя у людини

Більшість відомих мутацій призводять до відсутності або затримці статевого дозрівання і, як наслідок, до безпліддя. Однак до лікаря з приводу безпліддя звертаються люди, у яких статевий розвиток в нормі. Обстеження на більшість мутацій, що призводять до безпліддя, практичного сенсу зараз не має. Однак деякі випадки заслуговують особливої згадки, оскільки часто зустрічаються в повсякденній практиці.

Двостороння аплазія сім`явиносних проток

Двостороння аплазія сім`явиносних проток є у 1-2% безплідних чоловіків. Відповідно до більшості даних, в 75% випадків при цьому виявляються мутації гена CF, що призводять до муковісцидозу. Основний ризик в таких випадках - можливість народження хворої на муковісцидоз дитини. Необхідно обстежити на наявність мутацій обох партнерів, після чого провести відповідне консультування. Якщо обидва партнери є носіями муковісцидозу, його ризик у дитини досягає 25% (в залежності від характеру мутації). Навіть якщо у чоловіка знайдено тільки одна мутація, яка призводить до муковісцидозу, а жінка носієм не є, краще перестрахуватися і направити пару на консультацію до генетика. Приблизно в 20% випадків двостороння аплазія сім`явиносних проток супроводжується вадами розвитку нирок, і в одному дослідженні у таких хворих не було виявлено мутацій, що призводять до муковісцидозу (хоча число аналізованих мутацій було невелике).

Слід підкреслити, що метою масового обстеження є виявлення муковісцидозу, а не аплазії. Сполучення мутацій, що призводять до аплазії сім`явиносних проток, різноманітні і складні, що ускладнює консультування при цьому захворюванні. У перших дослідженнях, присвячених генетиці двосторонньої аплазії сім`явиносних проток, не виявилося жодного учасника, гомозиготного по мутації AF508, найчастішою з мутацій в гені CF, яка при класичній формі муковісцидозу зустрічається в 60-70% випадків. Приблизно у 20% хворих знаходять відразу дві мутації в гені CF, характерні для муковісцидозу, - у багатьох випадках це міссенсмутаціі (поєднання двох алелей, що викликають легку форму муковісцидозу, або одного аллеля, що викликає легку форму захворювання, і одного - важку). Виявлено також поліморфізм в интроне 8, при якому число тимін у різних алелей становить 5, 7 або 9. При наявності алеля 5Т в ході транскрипції пропускається екзон 9, і мРНК, а в подальшому і білок коротшають. Найпоширеніший генотип при двосторонньої аплазії сім`явиносних проток (близько 30% випадків) - поєднання алелі, що несе мутацію, що викликає муковісцидоз, і алелі 5Т.

Мутація R117H включена в масове обстеження, оскільки її поєднання з іншими, більш важкими мутаціями в гені CF може викликати муковісцидоз. При виявленні мутації R117H проводять похідний тест на присутність поліморфізму 5Т / 7Т / 9Т. При виявленні аллеля 5Т потрібно встановити, чи знаходиться він на одній хромосомі з R117H (т. Е. В цис-положенні) або на інший (в транс-положенні). Аллель 5Т в «з-положенні відносно R117Н викликає муковісцидоз, і якщо жінка теж є носієм одного з алелей, що викликають захворювання, ризик муковісцидозу у дитини становить 25%. Складність генетики муковісцидозу стає очевидною, якщо подивитися на різноманітність фенотипів у гомозигот по аллелю 5Т. Наявність алеля 5Т знижує стабільність мРНК, а відомо, що у хворих, у яких рівень незміненій мРНК складає 1-3% від норми, розвивається муковісцидоз в класичній формі. При рівні незміненій мРНК, що становить більше 8-12% від норми, захворювання не проявляється, а при проміжних рівнях можливі різні варіанти, від повної відсутності проявів хвороби до двосторонньої аплазії сім`явиносних проток і легкої форми муковісцидозу. Слід також зазначити, що аплазія сім`явиносних проток в легких випадках буває і однобічною. Серед населення в цілому аллель 5Т зустрічається з частотою близько 5%, при односторонній аплазії сім`явиносних проток - з частотою 25%, а при двосторонній аплазії - з частотою 40%.

Американська колегія медичних генетиків і американська колегія акушерів і гінекологів рекомендують виявляти лише 25 мутацій, поширеність яких серед населення США становить не менше 0,1%, а аналіз на поліморфізм 5Т / 7Т / 9Т проводити тільки в якості похідного тесту. Однак на практиці багато лабораторій можуть знизити витрати, включивши цей аналіз в основну програму, що, як було показано вище, може призвести до колосальних складнощів в тлумаченні результатів. Слід пам`ятати, що мета масового обстеження - виявлення муковісцидозу.

Гени, що регулюють сперматогенез

Гени, імовірно відповідальні за сперматогенез, картіровани на Y-xpoмосоме в області AZF, розташованої в локусі Yq11 (ген SR У знаходиться на короткому плечі Y-хромосоми). У напрямку від центромери до дистальної частини плеча розташовуються послідовно ділянки AZFa, AZFb і AZFc. На ділянці AZFa знаходяться гени USP9Y і DBY, на ділянці AZFb - генний комплекс RBMY, а на ділянці / 4Z / c - ген DAZ.

Частина генів, що беруть участь в регуляції сперматогенезу, представлена в геномі декількома копіями. Мабуть, в геномі є 4-6 копій гена DAZ і 20-50 генів або псевдогенов сімейства RBMY. DBY і USP9Y представлені в геномі однією копією. Через велику кількість повторюваних послідовностей і відмінностей в дизайні досліджень аналіз областей Y-хромосоми, контролюючих сперматогенез, пов`язаний з чималими труднощами. Наприклад, виявлення делецій в області AZF проводилося здебільшого шляхом аналізу ДНК-маркованих сайтів, коротких послідовностей ДНК з відомою хромосомною локалізацією. Чим більше їх проаналізовано, тим вище ймовірність виявити делеции. В цілому, делеции в області AZF чаші зустрічаються у безплідних чоловіків, але відомі випадки їх виявлення і у здорових.

Доказом того, що область AZF містить гени, що регулюють сперматогенез, послужила внутрігенних делеция в гені USP9Y, який називається також DFFRY (оскільки гомологичен відповідного гену faf у дрозофіли). У безплідного чоловіка була виявлена делеція чотирьох пар основ, якої не було у його здорового брата. Ці спостереження укупі з даними аналізу in vitro дозволили припустити що мутація в гені USP9Y порушує сперматогенез. При повторному аналізі раніше опублікованих даних дослідники виявили ще одну одиночну делецию в гені USP9Y, що порушує сперматогенез.

Огляд даних обстеження майже 5000 безплідних чоловіків на мутації в Y-хромосомі показав, що приблизно в 8,2% випадків (в порівнянні з 0,4% у здорових) є делеції в одному або декількох ділянках області AZF. В окремих дослідженнях показники коливалися від 1 до 35%. Згідно зі згаданим огляду, найчастіше зустрічаються делеции в ділянці AZFc (60%), потім - в AZFb (16%) і AZFa (5%). Решта випадків - поєднання делеций в декількох ділянках (найчастіше включає делеции в AZFc). Більшість мутацій були виявлені у чоловіків з азооспермией (84%) або важкої олігозооспермія (14%), яка визначається як зміст сперматозоїдів менше 5 млн / мл. Інтерпретація даних по ділок в області AZF вкрай складна, оскільки:

1. їх знаходять як у безплідних, так і у здорових чоловіків;
2. наявність кластерів DAZ і RBMY, що містять по кілька копій генів, ускладнює аналіз;
3. в різних дослідженнях вивчалися різні параметри сперми;
4. набір контігових карт Y-хромосоми через наявність повторюваних послідовностей ні повним;
5. недостатньо було даних по здоровим чоловікам.

У подвійному сліпому дослідженні у 138 чоловіків з пар, які звернулися до лікаря для проведення ЕКЗ, 100 здорових чоловіків і 107 молодих датських військовослужбовців були визначені рівні статевих гормонів, параметри сперми і проведено аналіз області AZF. Для вивчення області AZF був використаний 21 ДНК-маркирующий сайт- при нормальних параметрах сперми і у всіх випадках, коли число сперматозоїдів перевищувало 1 млн / мл, делеций знайдено не було. У 17% випадків ідіопатичної азооспермії або кріптозоосперміі і в 7% випадків при інших видах азооспермії і кріптозоосперміі виявлені делеції в ділянці AZFc. Цікаво відзначити, що в жодного з учасників дослідження не було виявлено делеций в ділянках AZFa і AZFb. Це змушує припустити, що гени, розташовані в ділянці AZFc, найбільш важливі для сперматогенезу. Пізніше було проведено більш велике дослідження, яке дало подібні результати.

При виявленні делеций в Y-хромосомі слід обговорити це з обома майбутніми батьками. Основний ризик для потомства полягає в тому, що сини можуть успадкувати цю делецию від батька і будуть марними - такі випадки описані. На ефективність ЕКО і частоту настання вагітності ці делеции, мабуть, не впливають.

Синдром ламкої Х-хромосоми у жінок з передчасною недостатністю яєчників

У спорадичних випадках передчасної недостатності яєчників приблизно у 2-3% жінок виявляють наявність премутаціі в гені FMR1, відповідальному за виникнення синдрому ламкою Х-хромосоми- у жінок зі спадковою передчасної недостатністю яєчників частота цієї премутаціі досягає 12-15%. Ламкий ділянку в локусі Xq28 можна виявити при каріотипування клітин, вирощених в умовах дефіциту фолієвої кислоти, проте зазвичай проводять аналіз ДНК. Синдром ламкої Х-хромосоми відноситься до захворювань, які викликаються збільшенням числа тринуклеотидних повторів: в нормі ген FMR1 містить менше 50 повторів послідовності ЦЦГ, у носіїв премутаціі їх число становить 50-200, а у чоловіків з синдромом ламкої Х-хромосоми - більше 200 ( повна мутація). Синдром ламкої Х-хромосоми характеризується Х-зчепленим домінантним типом успадкування з неповною пенетрантностью.

Виявляти носіїв премутаціі важливо, оскільки ними можуть бути і інші члени сім`ї: у них можливе народження синів з синдромом ламкої Х-хромосоми, який проявляється розумовою відсталістю, характерними рисами обличчя і макроорхізм.

Вторинний гіпогонадизм і синдром Кальмана у чоловіків

Для чоловіків з синдромом Кальмана характерні аносмия і вторинний гіпогонадізм- можливі також дефекти особи по середній лінії, одностороння агенезія нирки і неврологічні порушення - сінкінезіі, окорухові і мозочкові розлади. Синдром Кальмана характеризується Х-зчепленим рецесивним типом успадкування і викликається мутаціями в гені KALI- припускають, що синдромом Кальмана обумовлені 10-15% випадків ізольованого дефіциту гонадотропних гормонів у чоловіків з аносмія. Нещодавно виявлена аутосомнодомінантному форма синдрому Кальмана, яку викликають мутації в гені FGFR1. При ізольованому дефіциті гонадотропнихгормонів без аносмія найчастіше знаходять мутації в гені GnRHR (ген рецептора гонадолиберина). Однак на них припадає лише 5-10% всіх випадків.

Відео: Спадкові захворювання людини діагностика і профілактика. Штучне запліднення