Акушерство і гінекологія роль прогностичних і пророчих чинників в лікуванні раку молочної залози

Зазвичай визначаючи тактику лікування хворий ракоммолочной залози, лікар-онколог ставить перед собою наступні питання: Які даної пацієнтки ризик рецидиву і смерті? Якого результату можноожідать від лікування в даному конкретному випадку? Він повинен ізучітьбіологіческіе характеристики пухлини і в залежності від совокупностіпрогностіческіх і пророчих чинників визначити план леченія.С розвитком молекулярних, імуногістохімічних і біохіміческіхметодов діагностики наші знання про прогностичних і предсказивающіхфакторах розширюються. Важливим для клініциста є вміння пріменятеся в клінічних ситуаціях, виділяти важливі і другорядні прогностіческіефактори.

Прогностичні і пророкують чинники

Як відомо, прогностичні фактори оценіваютріск рецидиву або смерті, в той час як пророкують факторипредсказивают ефективність будь-якого виду терапії. Некоториепрогностіческіе чинники можуть бути і пророкують (рецепториестрогенов в тканини пухлини свідчать про більш благопріятномпрогнозе захворювання і чутливості до гормонального лікування) .Предсказивающіе чинники висвітлюють зв`язок між біологією пухлини ефективністю лікування. У таблиці 1 показані відмінності междудвумя типами чинників.

Таблиця 1.
Пророкують і прогностичні фактори

прогностичні факторипророкують чинники
Базуються на біології пухлиниВідображають взаємозв`язок між біологією пухлини лікуванням
Корелюють з тривалістю життя больнихнезавісімо від виду лікуванняКорелюють з частотою об`єктивного ответанезавісімо від прогнозу
Поділяють хворих за ступенем ризику рецідіваілі смертіПоділяють хворих по чутливості до разлічнимвідам лікування
Велика кількість Мала кількість
Приклади: статус регіонарних лімфовузлів, размеропухолі, ступінь диференціювання, рецептори естрогенів, HER2Приклади: Рецептори естрогенів і гормональнаятерапія, HER2 і Герцептин

В даному повідомленні будуть представлені некоториеновие відомості про прогностичних і пророчих факторах наоснове матеріалів 23 конференції по раку молочної залози, прошедшейв Сан-Антоніо в грудні 2000р.

Прогностичні фактори.

рецептори естрогенів

Через 30 років після ідентифікації рецепторів естрогеноввияснілось, що існує 2 різних види рецепторів естрогенів (ER) - ER-alpha і ER-beta. Функція і прогностичне значеніеER-beta в даний час продовжує вивчатися в багатьох ісследовательскіхцентрах. Так Fuqua і колеги вивчали експресію ER-beta в архівномматеріале за допомогою моноклональних антитіл до білка ER-beta [1] Виявилося, що спільна експресія двох видів рецепторів определяетсяв більшості пухлин, однак тільки підвищена експресія ER-alphaкорреліровала з підвищеною експресією рецепторів прогестеронаі іншими маркерами кращого прогнозу (діплоїден, менший размеропухолі, менша кількість клітин в S-фракції). Навпаки, повишеннаяекспрессія ER-beta корелювала тільки з анеуплоїдій. Данноеісследованіе підтвердило різну біологічну роль двох відоврецепторов естрогенів і показало необхідність подальших ісследованійв цьому напрямку.

Індекс мітотичної активності (MAI)

Про прогностичному значенні швидкості опухолевойпроліфераціі (зазвичай вона оцінювалася за допомогою моноклональнихантітел Ki-67 або підрахунку кількості пухлинних клітин в S-фазі) давно відомо онкологів. Однак рутинно ці методики пріменяютсяредко зважаючи технічної складності їх виконання. На конференції Сан-Антоніо дослідники з Голландії Van Diest, Baak JPA іколлегі доповіли про новий метод вивчення митотической актівностіопухолі [2]. Вони підрахували абсолютна кількість мітозів в 10полях зору по периферії 2500 зразків пухлин молочної железиі підрахували прогностичне значення індексу мітотичної активності (MAI) у 586 оперованих хворих на рак молочної залози з отсутствіемметастазов в пахвових оімфлузлах (No), що не отримували сістемнойтерапіі. Виявилося, MAI, як і розмір пухлини є незавісімимпрогностіческім фактором, що характеризує тривалість жізнібольних. Серед хворих з індексом мітотичної активності MAIlt; 10, померли від раку молочної залози за період спостереження 6,1%, в той час як в групі хворих з MAI? 10 померло 28,3%. Мікрометастазів кістковому мозку

Прогностичне значення виявлення опухолевихклеток в кістковому мозку на етапі діагностики захворювання ізучаетсяв даний час в декількох дослідницьких центрах. ДокторBraun і колеги вивчали феномен присутності ракових клітин в костноммозге, як прямого індикатора метастатичного потенціалу пухлини порівнянні з гіперекспресією HER2 і ангіогенезом - непрямимііндікаторамі метастатичного потенціалу [3]. Наявність опухолевихклеток виявлено у 97 (30%) з 323 хворих операбельним ракоммолочной залози на етапі діагностики. Після 4 років спостереження виявилося, що наявність прихованих ракових клітин в аспіраті кісткового мозку являетсянезавісімим прогностичним фактором гіршої виживаності, в отличиеот статусу HER2 і ангіогенезу, що не корелювали з виживанням.

Пухлинні клітини в кістковому мозку є такжемаркером більш високого ризику рецидиву і смерті. Неізвестниміостаются механізми їх циркуляції в організмі. Доктор Janni WJі колеги вивчали також "долю" пухлинних клітин в кістковому мозгебольних раком молочної залози [4]. Вони досліджували кістковий мозгбольних на етапі постановки діагнозу і через 20 місяців у 89 больнихоперірованних з приводу раку молочної залози, які не отримували ад`ювантнуютерапію. У всіх хворих на момент операції були відсутні клініческіепрізнакі віддаленого метастазування. Результати ісследованіяпоказани в таблиці 2 і свідчать, що пухлинні клітини протягом тривалого часу зберігаються в кістковому мозку і потенціальномогут бути причиною пухлинної прогресії.

Таблиця 2
Присутність пухлинних клітин в кістковому мозку хворих на рак молочноїзалози (N = 89).

Через 20 місяців після діагностикиНа етапі постановки діагнозувсього хворих
метастази в кістковому мозку знайдені метастази в кістковому мозку не виявлені
(+)(-)
(+)10515
(-)146074
всього246589

Мікрометастази в лімфатичних вузлах.

Доктор Norikazu М. І колеги в своєму ісследованііпоказалі прогностичне значення мікрометастазів в регіонарнихлімфоузлах у хворих на рак молочної залози [5]. Мікрометастази, що визначаються за допомогою RT-PCR (полімеразна ланцюгова реакція), билівиявлени у 40 з 129 (31%) хворих без залучення в процес лімфоузловпо даними рутинного гістологічного дослідження. При мультіваріантноманалізе виявилося, що наявність мікрометастазів в пахвових лімфоузлахпрогнозіровало велику ймовірність виникнення рецидиву заболеванія.У хворих з мікрометастазів в пахвових лімфовузлах значітельноменьшімі виявилися показники як безрецидивной (87,6% і 66,1%), так і загальної тривалості життя (93,7% і 67,8%).

Інсулін і діабет Значення ожиріння та цукрового діабетав клінічному перебігу раку молочної залози вивчалося докторомSong EY і колегами в Karmanos Cancer Institute in Detroit, Michigan [6]. У дослідження включено +1126 хворих на рак молочної железиI-III стадій, 153 з яких страждали також на цукровий діабет, 362 - ожирінням. Середній період спостереження склав 45 месяцев.Оказалось, що хворі на цукровий діабет мали більший ризик рецідівірованіяі меншу тривалість безрецидивного періоду, для страдающіхожіреніем такої кореляції не було отримано.

протеолітичні ферменти

Протеолітичніферменти урокіназного актіваторплазміногена (uPA) і його інгібітор 1 типу (PAI-1) грають важнуюроль в процесі пухлинної інвазії і метастазування. Прогностіческоезначеніе цих двох ферментів вивчалося Lisboa BA і колегами [7] Виявилося, що у 126 хворих операбельним раком молочної железибез метастазів в пахвові лімфовузли uPA є незавісімимпрогностіческім фактором, що характеризує безрецидивную виживання.

Ще одне триваюче клінічне ісследованіеоценівает можливість використання параметри uPA і PAI-1 дляотбора хворих, які потребують ад`ювантної хіміотерапії [8]. Заперіод з червня 1993 до грудня 1998 року в дослідження включено 674больних раком молочної залози (No). Хворі з низьким рівнем uPAі PAI-1 після радикального оперативного втручання составіліконтрольную групу. Хворі з групи високого ризику з повишеннимуровнем uPA і PAI-1 були рандомізовані на 2 групи: в первойгруппе хворі отримували ад`ювантна хіміотерапію CMF (6 курсів), у другій групі спостерігалися. Хворі з низьким рівнем uPA і PAI-1 (n = 208) мали переваги в безрецидивної виживаності передбольнимі з високим рівнем uPA і (або) PAI-1 (n = 166). Хоча небольшойперіод спостереження не дозволяє робити остаточних висновків, больниеіз групи високого ризику, які одержували ад`ювантну терапію CMF імеліболее тривалий безрецидивний проміжок.

ангіогенез

Як відомо здатність злоякісної опухолік інвазивного росту і метастазування в величезній мірі зависитот процесу формування нових кровоносних судин - ангіогенеза.Доктор Kato і колеги з токійського університету вивчали плотностьмікрососудов в пухлинах (MVD) у 377 хворих на рак молочної железиі підтвердили прогностичне значення цього показника [9]. Среднійперіод спостереження в цьому дослідженні склав 10 років. Виявилося, що у хворих з високими значеннями MVD були гірші показники безрецідівнойі загальної тривалості життя.

Пророкують чинники.

Топоізомераза-2-альфа і антрацикліни

Ген топоізомераза II локалізується на хромосоме17q12, дуже близько до гену HER2. Відомо, що in vitro гіперекспрессіятопоізомерази корелює з підвищеною чутливістю до антраціклінам.Два дослідження, представлених на конференції в Сан-Антоніо, вивчали значення експресії топоізомерази II і HER2 при леченііантраціклінамі хворих на дисемінований рак молочної желези.Доктор Isola J.J. представила дані про лікування епірубіціном 303больних метастатичним раком молочної залози [10]. ГіперекспрессіяHER2, певна методом FISH (імунофлюоресценція in citu), спостерігалася у 17 з 303 хворих. З них 43% мали ампліфікаціютопоізомерази II, у 41% ген топоізомераза II був відсутній і только16% хворих мали нормальну експресію топоізомерази II. Навпаки, серед 124 HER2-негативних пухлин (FISH) тільки у 3 наблюдаласьделеція гена топоізомераза II і в жодного не було відзначено ампліфікаціі.Результати даного дослідженні наведені в таблиці 5.

Таблиця 5.
Експресія HER2 і топоізомерази II і ефективність епірубіцину

статус HER2Статус топоізомерази IIЧастота об`єктивного ефекту
FISH -всі хворі53%
FISH +всі хворі46%
FISH +ампліфікувати79%
FISH +Чи не змінений35%
FISH +делеция17%

Ці дані демонструють, що експресія генатопоізомераза II є потенційним пророкує еффектівностьхіміотерапіі антрациклинами фактором у жінок з HER2-положітельниміопухолямі. Крім того, дослідження показало, що висока експрессіятопоізомерази II корелює з більшою частотою об`єктивного ефекту, більш тривалими безрецидивним проміжком і загальної продолжітельностьюжізні.

Схоже дослідження зроблено ісследователямів Rush University в Чикаго [11]. Двадцять хворих местнораспространеннимраком молочної залози отримали лікування доксорубіцином і таксотером.Ампфліфікація гена топоізомерази II була визначена в опухоляху трьох хворих, у всіх трьох була досягнута повна регрессіязаболеванія після індукційної хіміотерапії з включенням доксорубіцину, в той час як хворих без ампфліфікаціі цього гена в опухолітолько у 3 з 17 була досягнута повна регресія пухлини. Полнаярегрессія пухлини серед хворих з HER2-позитивного опухольюмолочной залози досягнута у 4 з 5 хворих, у той час як убольних без гіперекспрессіі HER2 подібний результат був отмечентолько у 2 з 15 хворих.

Летрозол і erbB1 / erbB2

Доктор Ellis MJ і колеги вивчали експрессіюerbB1 / erbB2 в біптатах пухлини хворих на рак молочної залози [12] .У дослідження включено 337 хворих в постменопаузі, яким дооператівного лікування призначався тамоксифен або летрозол в теченіе4 місяців. Підвищена експресія erbB1 / erbB2 була виявлена У14% хворих і корелювала з резистентністю до тамоксифеном (частотаоб`ектівного ефекту 17% і 40%), але не корелювала з чувствітельностьюк летрозолу (69% і 53%).

Список літератури.

1. Fuqua SAW, Schiff R, Parra I, et al. Expressionof estrogen receptor beta protein in human breast cancer: correlationwith clinical parameters. Program and abstracts of the 23rd AnnualSan Antonio Breast Cancer Symposium- December 6-9,2000- San Antonio, Texas. Abstract 123. Breast Cancer Res Treat. 2000- 64:41.

2. Van Diest PJ, Baak JPA, and other MMCP collaboratorsof Pathology. Selection of high risk lymph node negative breastcancer patients for chemotherapy can done with the mitotic activityindex (MAI). Program and abstracts of the 23rd Annual San AntonioBreast Cancer Symposium- December 6-9,2000- San Antonio, Texas.Abstract 4. Breast Cancer Res Treat. 2000- 64:26.

3. Braun S, Schindlbeck C, Schaffer P, et al.Identification of occult metastatic cells in bone marrow predictspoor prognosis better han HER-2 / neu status and angiogenesis inbreast carcinomas. Program and abstracts of the 23rd Annual SanAntonio Breast Cancer Symposium- December 6-9,2000- San Antonio, Texas. Abstract 3. Breast Cancer Res Treat. 2000- 64:26.

4. Janni WJ, Rjosk D, Hepp F, et al. The fateof occult metastatic cells in follow-yp bone aspirations of patientswith primary breast cancer. Program and abstracts of the 23rdAnnual San Antonio Breast Cancer Symposium- December 6-9,2000-San Antonio, Texas. Abstract 403. Breast Cancer Res Treat. 2000-64: 96.

5. Norikazu M, Yasuhiro T, Isao S, et al. Micrometastasesin axilary lymph nodes detected by RT-PCR as a valuable prognosticfactor in node-negative breast cancer patients. Program and abstractsof the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December6-9,2000- San Antonio, Texas. Abstract 145. Breast Cancer ResTreat. 2000- 64:47.

6. Song EY, Banerjee M, Du W, Hryniuk WM. Diabetesbut not obesity is a prognostic factor for disease-free survivalin women with stage I, II, or III breast carcinoma receiving tamoxifen.Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast CancerSymposium- December 6-9,2000- San Antonio, Texas. Abstract 120.Breast Cancer Res Treat. 2000- 64:40.

7. Lisboa BW, Friedrichs K, Riethdorf L, etal. Urokinass plasminogen activator (uPA) and its type-1 inhibitor (PAI-1) are superior to the Nottingham Prognostic Index NPI inpredicting relapse in node-negative breast cancer patients. Programand abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium-December 6-9,2000- San Antonio, Texas. Abstract 119. Breast CancerRes Treat. 2000- 64:40.

8. Prechtl A, Thomssen C, Harbeck N, et al.Tumor biological factor uPA and PAI-1 as stratification criteriafor risk-adapted adjuvant chemotherapy: second interim analysisof a randomized multicenter trial in node-negative breast cancerProgram and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast CancerSymposium- December 6-9,2000- San Antonio, Texas. Abstract 231.Breast Cancer Res Treat. 2000-64: 63.

9. Kato T., Kameoka S. Kimura T et.al. Prognosticsignificance of angiogenesis associated with long-term survivalin 377 Japanese patients with breast cancer. Program and abstractsof the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December6-9,2000- San Antonio, Texas. Abstract 568. Breast Cancer ResTreat. 2000- 64: 132.

10. Isola JJ, Tanner M, Holli K, et al. Amplificationof topoisomerase II alpha is a strong predictor of response toepirubicin-based chemotheropy in HER-2 / neu positive metastaticbreast cancer. Program and abstracts of the 23rd Annual San AntonioBreast Cancer Symposium- December 6-9, 2000- San Antonio, Texas.Abstract 21. Breast Cancer Res Treat.2000- 64:31.

11. Coon JC, Marcus E, Gupta-Burt S, et al.Amplification of topoisomerase IIa or c- erbB-2 predicts responseto doxorubicin and docetaxel in locally advnced breast cancer.Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast CancerSymposium- December 6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 309.Breast Cancer Res Treat.2000- 64:78.

12. Ellis MJ, Jaenicke F., Llombart-cassac A.Et al .. A randomized double-blind multicenter study of preoperativetamoxifen versus Femara (letrozole) for postmenopausal women withER and / or PgR positive breast cancer ineligible for breast-cincervingsurgery. Correlation of clinical responce with tumor gene expressionand proliferation. Program and abstracts of the 23rd Annual SanAntonio Breast Cancer Symposium- December 6-9,2000- San Antonio, Texas. Abstract 14. Breast Cancer Res Treat. 2000- 64:29.


Поділитися в соц мережах:

Cхоже