Акушерство і гінекологія гормонотерапія раку молочної залози

В останні роки цілий ряд нових гормональнихагентов для лікування раку молочної залози (чисті антіестрогени, інгібітори ароматази і агоністи гонадотропін-рилізинг-гормонів) інтенсивно вивчаються у жінок з гормонозалежні пухлинами. Етіпрепарати порівнюються з "золотим" стандартом тамоксифеном, атакож один з одним у великих клінічних дослідженнях.

Тамоксифен vs Анастрозол при дисемінованому раку молочноїзалози.

Порівняння ефективності інгібітору ароматазианастрозола з тамоксифеном як гормонотерапії першої лінііпроведено в двох великих багатоцентрових дослідженнях, імевшіхсходний дизайн: Європейському та Північно-Американському. [1,2]. Етіісследованія продемонстрували невелике підвищення еффектівностіанастрозола в порівнянні з тамоксифеном, а також збільшення временідо прогресування, особливо у хворих з позитивними рецепторамік естрогену.

Аналогічні результати отримані також в ісследованіііспанскіх авторів, в якому анастрозол порівнювався з тамоксіфеномпрі проведенні гормонотерапії першої лінії у хворих з положітельнимірецепторамі до естрогену [3] (табл.4).

Таблиця 4.
Анастрозол vs Тамоксифен: Барселонському дослідження.

У цьому порівняно невеликому дослідженні поученоувеліченіе тривалості безрецидивного інтервалу і повишеніенепосредственной ефективності при використанні тамоксифену попорівнянні з анастрозолом. Спектр токсичності був схожим з незначітельнимпреобладаніем частоти вагінальних кровотеч і відчуття прілівову хворих, які отримували такмоксіфен.

Ефективність тамоксифена і анастрозола пріперекрестном призначення (cross-over). Частиною европеського і Північно-Амеріканскогоісследованій була оцінка ефективності перехресного (cross-over) призначення анастрозола і тамоксифену в разі прогресування (хворим, які отримували тамоксифен, при прогресуванні назначалсяанастрозол і навпаки) (табл.5) [4].

Таблиця 5.
Результати перехресного призначення тамоксифена / анастрозола.

Отримані дані свідчать про существеннойактівності анастрозола у хворих з прогресуванням на тлі пріематамоксіфена і навпаки. Це безсумнівно є обнадежівающімдля хворих з гормоночутливості пухлинами молочної желези.Однако, проведення перехрещення не дозволяє зробити висновок про те, який же з двох препаратів забезпечив поліпшення виживаності ветіх дослідженнях.

Відео: ЗАХВОРЮВАННЯ молочної залози

При середньому терміні спостереження 2 роки ніяких существеннихізмененій вмісту холестерину, ліпопротеїдів низької і високойплотності, а також тригліцеридів не було відзначено серед хворих, які приймали тамоксифен, ні в групі пацієнток, які приймали анастрозол [5].

Летрозол в порівнянні з тамоксифеном при лікуванні распространенногоі раннього раку молочної залози.

Другий інгібітор ароматази летрозол також являетсяоб`ектом пильної уваги дослідників. Результати двухбольшіх досліджень представлені компанією Новартіс. У першому (подвійному сліпому, перехресному) порівнювалася ефективність летрозолаі тамоксифена при проведенні гормонотерапії першої лінії у больнихв менопаузі з позитивними або невідомими рецепторами [6] .Полученние результати представлені в табл. 6.

Таблиця 6.
Летрозол в порівнянні з тамоксифеном при поширеному ракемолочной залози.

У цьому дослідженні летрозол забезпечував лучшуюнепосредственную ефективність і більш тривалий час допрогрессірованія в порівнянні з тамоксифеном. Дані относітельновижіваемості відсутні. Обидва види лікування переносилися больнимісравнітельно добре. Летрозол оцінений в порівнянні з тамоксіфеномтакже у хворих в менопаузі з раннім раком молочної залози [7] .У дослідження включалися хворі, яким планувалося органосохраняющеелеченіе, з гормонозалежні пухлинами. Тривалість неоад`ювантнойгормонотерапіі становила 4 міс., Після чого хворі подвергалісьхірургіческому лікуванню. Отримані результати представлені в табл.7.

Таблиця 7.
Летрозол в порівнянні з тамоксифеном як предопераціоннойгормонотерапіі раку молочної залози.

Отримані дані показали, що летрозол билболее ефективним в порівнянні з тамоксифеном при проведенні неоад`ювантнойгормонотерапіі і дозволив виконати більшу кількість органосохраняющіхоперацій. У дослідженні були проаналізовані також некоториемаркери клінічного ефекту. З цих позицій, гіперекспрессіяHER2 була асоційована з резистентністю до тамоксифеном, але нелетрозолу. Біологічні основи цього явища поки не ясні.

Чисті антіестрогени в порівнянні з інгібіторами ароматази.

Тамоксифен і препарати йому подібні, наприклад, ралоксифен, є селективними модуляторами рецепторів естрогенів мають властивості як естрогенів, так і антиестрогенов. Одніміз перспективних напрямків розвитку гормонотерапії представляетсяіспользованіе "чистих" антиестрогенов, що володіють ісключітельноантіестрогенной активністю і асоціюються з деградацією рецепторовестрогенов в пухлинних клітинах. Цілий ряд доклінічних ісследованійсвідетельствуют про те, що "чисті" антіестрогени можуть бути корисними резистентних до тамоксифеном випадках раку молочної залози. Етіслова в повній мірі можуть бути віднесені до "чистому" антіестрогенуфулвестранту (Фазлодекс, ICI 182780), якому присвячені два крупнихрандомізірованних дослідження (Європейське і Північно-Американське), в яких препарат порівнювався з анастрозолом у резистентних ктамоксіфену хворих в менопаузі [8,9]. Всі пацієнтки, Ввімкнена дослідження, мали позитивні РЕ та / або РП, а в разі неізвестногорецепторного статусу раніше відповідали на гормонотерапію. Два дозовихрежіма фулвестрант (125 і 250 мг / сут.) Порівнювалися з анастрозоломв дозі 1 мг / сут. Характеристика пацієнток і попередні результатипріведени в табл. 8.

Таблиця 8.
Фулвестрант vs анастрозол при резистентном до тамоксифеном ракемолочной залози.

В цілому не було виявлено будь-яких существеннихразлічій в частоті об`єктивних ефектів або часу до прогрессірованіямежду фулвестрант і анастрозолом. Невелике розходження в длітельностіеффекта було відзначено в Північно-Американському дослідженні.

Екземестан в порівнянні з тамоксифеном в якості першої лініітерапіі дисемінованого раку молочної залози.

Екземестан на відміну від анастрозола і летрозолаімеет стероидную структуру і необоротно блокує ароматазу. Сравненіееффектівності екземестану і тамоксифену проведено в рамках рандомізірованногоісследованія, в якому взяли участь хворі діссемінірованнимраком молочної залози в менопаузі з позитивними РЕ та / або РП [10]. Основні результати дослідження наведені в табл. 9.

Таблиця 9.
Екземестан vs Тамоксифен при дисемінованому раку молочної залози.

У цьому дослідженні екземестан продемонстріроваллучшіе безпосередні результати лікування в порівнянні з тамоксифеном.

Екземестан в неоад`ювантної терапії місцево-распространенногорака молочної залози. Роль екземестану в передопераційної терапіірака молочної залози оцінена в невеликому дослідженні II фази [11], до якого включені 13 хворих постменопаузального возрастас РЕ +. Учасниці дослідження отримували екземестан в добової дозе25 мг протягом 3 місяців перед хірургічним лікуванням. У среднемотмечено зменшення пухлинної маси на 85%, і 83% хворих ответіліна лікування. В результаті вивчення біоптатів молочних залоз билопоказано, що екземестан знижує циркуляцію периферичних і сінтезвнутріопухолевих естрогенів.

Відео: УЗД і мамографія - робити чи що?

Отже, кілька рандомізованих ісследованійбилі присвячені порівнянні тамоксифена і інгібіторів ароматази вперше лінії гормонотерапії дисемінованого раку молочної железиу хворих в менопаузі. В цілому, інгібітори ароматази отлічалісьболее сприятливим спектром токсичності в порівнянні з тамоксіфеном.В більшості досліджень інгібітори ароматази продемонстріровалісравнімую з тамоксифеном, а іноді і перевершує його еффектівность.Полученние результати свідчать про те, що інгібітори ароматазимогут розглядатися, поряд з тамоксифеном, як препарати виборадля лікування хворих постменопаузального віку з РЕ +, правдапока немає чітких даних про поліпшення виживаності при іспользованііінгібіторов ароматази. Невирішеним залишається і питання про оптімальнойпоследовательності призначення інгібіторів ароматази і тамоксифену.

Вимкнення функції яєчників або хіміотерапія як ад`ювантноголеченія.

Відео: Відгук Alivemax Вилікувала рак молочної залози

Відроджується інтерес до проблеми аменореї / оваріоектомііу жінок пременопаузального віку з гормонозалежної болезнью.Полагают, що ефект ад`ювантної хіміотерапії частково реалізуетсячерез индуцируемую аменорею- дослідження по вивченню цієї проблемипрізнани сьогодні пріоритетними [12]. Зокрема, в ісследованііZEBRA за участю пацієнток пременопаузального (lt; 50 років) возрастас позитивними пахвовими лимфоузлами з великим ступенем ймовірності (80%) показана еквівалентність призначення гозереліна в теченіе2 років і 6 курсів "класичного" CMF. У цьому відкритому рандомізірованноммультіцентровом дослідженні взяли участь 1600 жінок, среднеевремя спостереження становить 6 років.

Серед пацієнток з негативними РЕ в опухоліCMF був ефективніше гозереліна. У той же час серед хворих сположітельнимі РЕ ефективність CMF і гозереліна була еквівалентной.Гозерелін призначався протягом 2 років. Слід зазначити, що оптімальнаяпродолжітельность виключення функції яєчників при ранньому ракемолочной залози не визначена. З метою відповісти на цей вопросісследователі проаналізували долю тієї частини хворих, у которихдлітельность безрецидивного періоду становила 2,5 року і більше, і вони вже припинили прийом гозереліна. Спостереження за цією группойпаціенток не виявило відмінностей між історичним контролем (CMF) і гозереліна. Це є аргументом на користь того, що назначеніегозереліна протягом 2 років є достатнім для осуществленіяад`ювантной терапії.

Спектр побічних реакцій для цих видів ад`ювантноголеченія різний і добре відомий. Хіміотерапія за схемою CMFсопровождается, як правило, нудотою і блювотою, алопецією, сніженіемпоказателей крові. Введення гозереліна в більшості випадків сопровождаетсяаменореей, причому після скасування гозереліна тільки 37% паціентокостаются в стані менопаузи, в той час як після CMF у 79% жінок менструальна функція не відновлюється. Однією з составнихчастей дослідження був аналіз стану кісткової системи на фонелеченія (табл. 10).

Таблиця 10.
Зниження кісткової щільності (у%) на тлі ад`ювантного лікування.

З представлених даних видно, що виключеніефункціі яєчників за допомогою гозереліна призводить до більш вираженномупо порівнянні з CMF зниження кісткової щільності. Однак, очікується, що в разі відновлення функції яєчників після закінчення пріемагозереліна демінералізація буде менш вираженою.

На жаль в дослідженні ZEBRA ні іспользовантамоксіфен, який є стандартом ад`ювантноїтерапії раннегогормонозавісімого раку молочної залози. З цієї причини представляетсячрезвичайно складним використовувати отримані результати в повседневнойпрактіке. Проте, в цій роботі був наочно продемонстріровантот факт, що вимикання функції яєчників у жінок в пременопаузес гормонозалежні пухлинами може бути равноеффектіним назначеніюад`ювантной хіміотерапії CMF. Надалі належить оцінити, чи має переваги поєднання кастрації з хіміотерапією і назначеніемтамоксіфена в порівнянні з кожним з цих методів окремо.

Література.

1. Bonneterre J. Thurlimann B, Robertson JFR, et al. Anastrozole versus tamxoifen as first-line therapy foradvanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results ofthe tamoxifen or arimidex randomized group efficacy and tolerabilitystudy. J Clin Oncol. 2000-18: 3748-3757.

2. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, et al. Anastrozoleis superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breastcancer in postmenopausal women: results of a North American multicenterrandomized trial. J Clin Oncol. 2000-18: 3758-3767.

3. Milla-Santos A, Milla L, Rallo L, SolanaV. Anastrozole vs. tamoxifen in hormone dependent advanced breastcancer: a phase II randomized trial. Program and abstracts ofthe 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 173. Breast Cancer ResTreat. 2000-64: 54.

4. Thurlimann B, Roberston JFR, Bonneterre J, et al. Efficacy of tamoxifen following anastrozole (Arimidex) as first-line treatment for advanced breast cancer in postmenopausalwomen. Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio BreastCancer Symposium- December 6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract162. Breast Cancer Res Treat. 2000-64: 51.

5. Dewar J, Nabholtz JM, Bonneterre J, et al.The effect of anastrozole (Armidex) on plasma lipids - data froma randomized comparison of anastrozole versus tamoxifen in postmenopausalwomen with advanced breast cancer. Program and abstracts of the23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December 6-9,2000- San Antonio, Texas. Abstract 164. Breast Cancer Res Treat.2000-64: 51.

6. Smith R, Sun Y, Garin A, et al. Femara (letrozole) showed significant improvement in efficacy over tamoxifen as first-linetreatment in postmenopausal women with advanced breast cancer.Program and abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast CancerSymposium- December 6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 7.Breast Cancer Res Treat. 2000-64: 27.

7. Ellis MJ, Jaenicke F, Llombart-Cussac A, et al. A randomized double-blind multicenter study of pre-operativetamoxifen versus femara (letrozole) for postmenopausal women withER and / or PgR positive breast cancer ineligible for breast conservingsurgery. Correlation of clinical response with tumor gene expressionand proliferation. Program and abstracts of the 23rd Annual SanAntonio Breast Cancer Symposium- December 6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 14. Breast Cancer Res Treat. 2000-64: 29.

8. Osborne CK, Pipper J, Jones SE, et al. Faslodex (ICI 182,780) shows longer duration of response compared withArimidex (anastrozole) in post-menopausal (PM) women with advancedbreast cancer (ABC). Preliminary results of a phase III NorthAmerican Trial. Program and abstracts of the 23rd Annual San AntonioBreast Cancer Symposium- December 6-9, 2000- San Antonio, Texas.Abstract 7. Breast Cancer Res Treat. 2000-64: 27.

9. Howell A, Roberston JFR, Quaresma AlbanoJ, et al. Comparison of efficacy and tolerability of fulvestrant (Faslodex) with anastrozole (Arimidex) in post-menopausal womenwith advanced breast cancer (ABC) - preliminary results. Programand abstracts of the 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium-December 6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 6. Breast CancerRes Treat. 2000-64: 27.

10. Paridaens R, Dirix L, Lohrisch C, et al.Activity and safety of exemestane (E) as first-line hormonal therapy (HT) in metastatic breast cancer (MBC) patients (PTS): final resultsof an EORTC randomized phase II trial. Program and abstracts ofThe 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 167. Breast Cancer ResTreat. 2000-64: 52.

11. Dixon JM, Grattage L, Renshaw L, et al.Exemestane as neoadjuvant treatment for locally advanced breastcancer: endocrinologic and clinical endpoints. Program and abstractsof The 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 170. Breast Cancer ResTreat. 2000-64: 53.

12. Jonat W, on behalf of the ZEBRA (ZoladexEarly Breast Cancer Research Association) Trialist`s Group. Zoladex (goserelin) vs. CMF as adjuvant therapy in pre / perimenopausalearly (node positive) breast cancer: preliminary efficacy, QOL, and BMD results from the ZEBRA study. Program and abstracts ofThe 23rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium- December6-9, 2000- San Antonio, Texas. Abstract 13. Breast Cancer ResTreat. 2000-64: 29.