Акушерство і гінекологія хіміотерапія дисемінованого раку яєчників

Системна лікарська терапія є неот`емлемойсоставной частиною лікувального процесу для переважної большінствабольних, які страждають на рак яєчників. Практично тільки в случаевисокодіфференцірованних (G1) пухлин IA, B стадій можна огранічітьсятолько оперативним втручанням, яке забезпечує 5-летнюювижіваемость, рівну 90% і більше (табл. 2). При ранніх стадіяхс ознаками високого ризику рецидивування у 35-60% хворих пiсля оперативного лікування розвиваються рецидиви. Таким чином, сістемнаялекарственная терапія показана всім хворим, починаючи з IC стадії, а при високому ризику рецидивування ад`ювантна хіміотерапія должнапроводіться навіть при найбільш ранніх (IA, B) стадіях хвороби (1,2) .Крітеріі оцінки ризику рецидивування представлені в табл. 1.

Таблиця 1.
Критерії оцінки ризику рецидивування у хворих на рак яєчників.

Низький ризик рецидивуВисокий ризик рецидиву
Ступінь диференціювання 1 і 2Ступінь диференціювання 3
капсула інтактнаКапсула залучена в пухлинний процес
Відсутність пухлини на зовнішній поверхні яєчникаНаявність пухлини на зовнішній поверхні яєчника
Негативний цитологічний результат в біоптатах з очеревиниПозитивний цитологічний результат в біоптатах з очеревини
асцит відсутняасцит є

Відео: Лікування раку яєчників в Ізраїлі

При наявності хоча б одного з перерахованих вишепрізнаков високого ризику процес повинен розглядатися як прогностіческінеблагопріятний. Крім того, відомо, що з несприятливим прогнозомассоцііруются серозні аденокарціноми- ендометріоїдні опухоліімеют кращий прогноз, а муцинозних і светлоклеточние занімаютпромежуточное положення. Таким чином, хворим з IA, B стадіяміпрі наявності хоча б однієї ознаки несприятливого прогнозапоказано проведення ад`ювантної хіміотерапії.

На практиці хірурги рідко обмежуються толькооператівним втручанням навіть при самих ранніх стадіях і високойстепені диференціювання пухлини і вважають за краще "на всякий випадок"проводити профілактичну хіміотерапію навіть хворим з благопріятнимпрогнозом, так як найчастіше під час операції НЕ проізводятсябіопсія заочеревинних лімфовузлів, не виконуються біопсії брюшіниі змиви з неї, що не дозволяє правильно стадіровать опухолевийпроцесс (3,4).

Значення похідних платини

Сьогодні відомі близько двох десятків препаратів, що володіють активністю при раку яєчників. Одним з найбільш еффектівнихцітостатіков є цисплатин, що становить сьогодні основу лекарственноголеченія хворих на рак яєчників. Його ефективність дорівнює прімерно30% у раніше лікувалися хворих і 60-70% у хворих, які не получавшіхранее хіміотерапію, при цьому у 15-20% з них вдається досягти полнихрегрессій, а 5-річна виживаність становить 16% (7).

В якості ад`ювантної хіміотерапії може битьрекомендована монотерапія цисплатином (50 мг / м21 раз в 4 тижні, 6 введень), яка при нізкодіфференцірованнихопухолях ранніх стадій значно збільшує 5-річну безрецідівнуювижіваемость в порівнянні з групою спостереження та іншими варіантаміад`ювантного лікування (табл.2).

Таблиця 2.
Результати ад`ювантної хіміотерапії раку яєчників ранніх стадій (25).

5-річна безрецидивної виживаність
Низький ризик рецидиву (n = 92)90%
Високий ризик рецидиву (ступінь диференціювання 3) (n = 84)
  • спостереження
  • Цисплатин 50 мг / м2 1 разв 4 тижні 6 курсів
  • 58%
    76%
    Високий ризик рецидиву (за іншими критеріями) (n = 174)
  • 32Р интраперитонеально
  • цисплатин 50 мг / м2 1 разв 4 тижні 6 курсів
  • 61%
    84%

    При призначенні комбінованих платіносодержащіхрежімов обсяг хіміотерапії у цієї категорії хворих може битьогранічен 3-4 курсами. Літнім хворим як ад`ювантнойхіміотерапіі можна рекомендувати монотерапію мелфаланом (0,2 мг / кг / деньв 1-5 дні кожні 28 днів, 6 курсів) (5).

    Стандартом першої лінії індукційної хіміотерапії (при Іс-IV стадіях) сьогодні також є похідні платіниі комбінації на їх основі, які значно поліпшили непосредственниеі віддалені результати лікування в порівнянні з бесплатіновимірежімамі, особливо у хворих з невеликими розмірами остаточнойопухолі (табл.3) (6).

    Таблиця 3.
    Ефективність платиносодержащих і бесплатіновая режимів хіміотерапііраспространенного раку яєчників (26,27).

    параметриДослідження GOG 22Дослідження GOG 47
    L-PAM1АС2АС2РАС3
    Кількість хворих6472120107
    Об`єктивні ефекти (повні + часткові регресії)37%49%48%76%
    повні регресії20%32%26%51%
    Повні регресії, підтверджені морфологічно--3%12%
    тривалість ефектів8 міс.10 міс.9 міс.15 міс.
    Середня тривалість життя12 міс.14 міс.16 міс.20 міс.

    1L-PAM - мелфалан 0,2 мг / кг / деньper os в 1-5- дні кожні 4-6 тижнів, 10 курсів;
    2АС - доксорубіцин 50 мг / м2+ циклофосфамід 500 мг / м2, в / в, кожні 3 тижні, 8 курсів- 3РАС - цисплатин 50 мг / м2 + доксорубіцин і циклофосфамід в дозах, аналогічнихрежіму АС, в / в, кожні 3 тижні, 8 курсів.

    Таким чином, включення платинових проізводнихв режими індукційної поліхіміотерапії при раку яєчників являетсясегодня обов`язковим. З жалем доводиться констатувати, що в Росії нерідко все ще призначаються бесплатіновая комбінаціі.Такое лікування не може вважатися адекватним!

    Істотним недоліком першого платинового проізводногоцісплатіна є нефро- і нейротоксичність, а також вираженниееметогенние властивості. Поряд з цисплатином в рівній мірі можетіспользоваться і платинове похідне другого покоління - карбоплатин, в спектрі токсичності якого переважає миелосупрессия. Еквівалентниедози карбоплатина (4: 1 в співвідношенні з цисплатином) позволяютобеспечіть приблизно рівну ефективність при меншій токсичності, за винятком гематологической. Розрахунок дози карбоплатину з іспользованіемформули Калверта (AUC 5-7) забезпечує оптимальне соотношеніееффектівності і токсичності лікування (8,9).

    Рівна ефективність карбоплатину і цісплатінапрі лікуванні епітеліальних пухлин яєчників була подтвержденав кількох рандомізованих дослідженнях (табл. 4).

    Таблиця 4.
    Порівняння ефективності комбінацій на основі карбоплатину і цісплатінау хворих поширеним раком яєчників.

    Дослідження і режимЕфективна;
    ність
    продовж;
    ність життя
    Alberts (28), 342 хворих
    Карбоплатин 300 мг / м2
    Циклофосфамід 600 мг / м2 1 раз в 4 тижні
    Клин. ПР1 - 34%
    Морф. ПР2 - 12%
    20 міс.
    Цисплатин 100 мг / м2
    Циклофосфамід 600 мг / м2
    Клин. ПР - 27%
    Морф. ПР - 7%
    17 міс.
    Ten Bokkel (29) 339 хворих
    Циклофосфамід 100 мг / м2per os 14-28 дні
    Гексаметілмеламін 150 мг / м214-28 дні
    Доксорубіцин 35 мг / м2 в / в1 день
    Карбоплатин 350 мг / м2 в / в1 день
    Клин. ПР - 24%107 тижнів.
    Циклофосфамід 100 мг / м2peros 14-28 дні
    Гексаметілмеламін 150 мг / м214-28 дні
    Доксорубіцин 35 мг / м2 в / в1 день
    Цисплатин 20 мг / м2 в / в 1-5дні
    Клин. ПР - 23%108 тижнів.
    Pater (30) 447 хворих
    Карбоплатин 300 мг / м2 1 раз в 4 тижні
    Циклофосфамід 600 мг / м2 1 раз в 4 тижні
    Морф. ПР - 13%24 міс.
    Цисплатин 75 мг / м2 1 разв 4 тижні
    Циклофосфамід 600 мг / м2 1 раз в 4 тижні
    Морф. ПР - 18%23 міс.
    Edmondson (31) 103 хворих
    Карбоплатин 150 мг / м2 1 раз в 4 тижні
    Циклофосфамід 1000 мг / м2 1 раз в 4 тижні
    -20 міс.
    Цисплатин 60 мг / м2 1 разв 4 тижні
    Циклофосфамід 1000 мг / м2 1 раз в 4 тижні
    -27 міс.

    1клін.ПР - клінічно полнаярегрессія
    2морф.ПР - морфологічно полнаярегрессія

    Сьогодні при проведенні індукційної хіміотерапііпредпочтеніе як і раніше віддається комбінованим режимам. Классіческімісхемамі першої лінії вважаються СР (цисплатин + циклофосфан 75 / 750мг / м2) І СС (карбоплатин + циклофосфан AUC = 5/750 мг / м2). значення доксорубіцину

    При проведенні індукційної хіміотерапії, нарядус двокомпонентними комбінаціями СР і СС, сьогодні іспользуетсяі комбінація РАС, в яку входить доксорубіцин. Цей препаратбил одним з основних компонентів "доплатінових" режимів. Значеніедоксорубіціна в терапії раку яєчників сьогодні не можна вважати окончательноопределенним. З одного боку, в рандомізованому ісследованііGOG 52 за участю 349 хворих не було виявлено будь-яких преімуществкомбінаціі РАС в порівнянні з СР (табл. 5).

    Таблиця 5.
    Ефективність комбінацій СР і САР у хворих III стадією раку яічнікас мінімальної резидуальної хворобою (27).

    показникиРАС1СР2
    Кількість хворих+173176
    ранні рецидиви1930
    морфологічні ПР45 (26%)42 (24%)

    1РАС: цисплатин 50 мг / м2 + доксорубіцин 50 мг / м2 + циклофосфамід 500 мг / м2в / в 1 раз в 3 тижні 8 курсів;
    2СР: цисплатин 50 мг / м2 + циклофосфамід 1000 мг / м2 в / в 1 раз в 3 тижні 8 курсів.

    З іншого боку, мета-аналіз результатів четирехрандомізірованних досліджень за участю в цілому 1194больних показав, що додавання доксорубіцину до платиновому проізводномуі алкілуючі агенти призводить до істотного покращання показателейвижіваемості (13). Більш висока дозовая інтенсивність леченіяпрі призначення комбінації РАС в трьох з аналізувалися ісследованійне дозволила зробити однозначних висновків і рекомендувати доксорубіцінв якості обов`язкового компонента індукційних схем хіміотерапіі.В зв`язку з високим ризиком розвитку симптомів кардіотоксічностіпрепарат не слід використовувати у літніх хворих, а також упаціенток з супутньою серцевою патологією ( 24).

    значення таксанов

    Говорячи про лікарському лікуванні раку яєчників, нельзяне зупинитися на деяких нових препаратах, серед яких наіболееізученнимі і широко використовуваними є таксани і, зокрема, паклітаксел (Таксол). Препарат продемонстрував високу протівоопухолевуюактівность як у хворих з рецидивами, так і у нелікованих ранеебольних. Згідно з результатами досліджень GOG 111 і Європейсько-канадскогоісследованія, заміна циклофосфана на паклітаксел в комбінацііс цисплатином призвела до збільшення частоти об`єктивних ефектів, подовженню безрецидивної і загальної виживаності (табл. 6).

    Таблиця 6.
    Ефективність паклітакселу і комбінацій з його участю при ракеяічніков.

    дослідженняКількість хворихЕфективна;
    ність
    Час до програм.Продовж. життя
    GOG-111 (14)

    Дещо несподіваними стали результати ісследованіяGOG-132, в якому монотерапія цисплатином не поступалася по еффектівностікомбінаціі цисплатину і паклітакселу (табл.6). Можливо, це связанос методичними особливостями аналізу отриманих результатів.

    Проте, сьогодні комбінація "цисплатин + паклітаксел"(75/175 мг / м2), Поряд з режімаміСР, РАС і СС, визнана стандартною для проведення індукціоннойхіміотерапіі при раку яєчників, а її використання в Росії огранічіваетсялішь високою вартістю лікування.

    Друге таксановое похідне - доцетаксел (Таксотер) - також володіє активністю при раку яєчників. Зокрема, еффектівностьв комбінації з похідними платини при проведенні індукціоннойтерапіі становить 74-84% (17,18). Відзначено, що комбінації свключеніем доцетаксела мають меншу нейротоксичностью. Вместес тим, порівняльні дослідження, присвячені вивченню преімуществтого чи іншого таксанового похідного при раку яєчників не проводилися, і сьогодні препаратом вибору залишається паклітакселом.

    Дозовая інтенсивність і тривалість лікування

    Важливим фактором успішного лікування, поряд з правільнимвибором лікарської комбінації, є дотримання інтенсівностіхіміотерапіі. Необгрунтоване зменшення числа курсів і / або дозхіміопрепаратов, а також збільшення інтервалів між курсами немінуемоведет до погіршення результатів лікування.

    Ретроспективний аналіз численних робіт показав, що з підвищенням доз цитостатиків в режимах комбінованої хіміотерапііілі дози цисплатину при проведенні монотерапії поліпшуються непосредственниеі віддалені результати лікування. Однак, дана закономерностьбила справедлива для дозових режимів від 6 до 12 мг / м2/нед.ілі 36 мг / м2 кожні 3 тижні, що значно менше, ніж традіціонноіспользуемие в клініці дози (50-100 мг / м2 кожні 3 тижні). Подальше вивчення цього вопросапоказало, що кореляція "доза-ефект" існує в межах від 15 до 25 мг / м2/ Тиждень. (Або від 45до 75 мг / м2 1 раз в 3 тижні), і подальше підвищення дози не приводиться до поліпшення результатів лікування (19,20).

    Отримані закономірності були підтверджені результатамірандомізірованних досліджень GOG. В одному з них 458 паціентокбилі рандомізовані і отримували або інтенсивний режим (цісплатін100 мг / м2 і циклофосфан 1000 мг / м2 1 раз в 3 тижні, всього 4 курсу) або невеликі дозиетіх же препаратів (цисплатин 50 мг / м2і циклофосфан 500 мг / м2 каждие3 тижні, всього 8 курсів). Таким чином, сумарні дози препаратовв обох групах були однаковими, однак, інтенсивність їх введеніясоотносілась як 2: 1. Загальна ефективність лікування в групах нізкіхі високих доз склала відповідно 65% і 59%, частота клініческіхполних регрессий - 26% і 27% (різниця статистично не достовірна) -не було виявлено також відмінностей в тривалості безрецідівногоінтервала і загальної виживаності (32).

    У другому дослідженні було проведено сравненіедвух дозових режимів введення цисплатину: 50 мг / м2/нед.в протягом 9 тижнів і 75 мг / м21 раз в 3 тижні, всього 6 курсів. Таким чином, сумарна дозапрепарата була однаковою і становила 450 мг / м2в обох групах, однак при щотижневому введенні дозових інтенсівностьбила вище. Аналіз результатів лікування не виявив істотних разлічійв ефективності, в т.ч. частоті досягнення морфологічних полнихрегрессій, а також в тривалості безрецидивного періодаі загального виживання (33).

    Що стосується високодозової хіміотерапії з поддержкойстволовимі клітинами, то поки не отримано переконливих даних оцелесообразності використання цього методу при распространенномраке яєчників.

    Дотримання оптимальної періодичності лікування являетсяважной складовою частиною адекватної лікарської терапії. Як вже зазначалося вище, інтервал між курсами становить, як правило, три, рідше - чотири тижні. Збільшення інтервалу може і должнопроізводіться відповідно до чітких медичними показаніямі.Наіболее частою причиною збільшення проміжку між курсами являютсяпрізнакі токсичності, найчастіше - зберігаються до моменту началаочередного циклу Нейтральні і / або тромбоцитопенія, що більш характернодля комбінацій з включенням карбоплатину. Доречно нагадати, чтоабсолютное число нейтрофілів, рівне 1,5 х 109 / л, і тромбоцитів, рівне 100 х 109 / л, є достатнім для проведення очередногокурса лікування.

    Що стосується редукції доз, то при іспользованіістандартних режимів цей захід, як правило не потрібно, за ісключеніемсерьезной гематологічної токсичності (нейтро- і / або тромбоцітопеніяIII-IV ст.), Ускладненою лихоманкою і / або геморагічним синдромом, що частіше спостерігається при використанні карбоплатину в дозах AUC = 6,5-7.Явленія нефро- і нейротоксичність, як правило, не досягають вираженнойстепені і не вимагають корекції доз.

    З проблемою оптимальної дозової інтенсивності переклікаетсяі питання про раціональної тривалості лікування і оптімальнихсроках початку хіміотерапії після ціторедуктівной операції. Следуетсразу сказати, що сьогодні в цьому питанні немає єдиного мненія.Счітается, що мінімальний обсяг лікування, достатній для елімінаціічувствітельного пухлинного клону, становить 6 курсів. Як правило, вже до 4-му курсу хіміотерапії вдається досягти максимального протівоопухолевогоеффекта, в тому числі і нормалізації СА-125, після цього проводятся2 консолідуючих циклу (5, 24).

    Поряд з цим, згідно з даними ретроспектівногоаналіза, більш тривале лікування забезпечувало кращу виживаність: тривалість життя дорівнювала 30 і 15 міс. при проведеніі12 і 6 курсів хіміотерапії відповідно (21). Правда, поки етіданние не підтверджені сучасними рандомізірованнимі дослідженнями.

    Як би там не було, в кожному конкретному случаетребуется індивідуальний підхід. Наприклад, якщо лікувальний еффектнарастает від курсу до курсу, а повна регресія з нормалізаціеймаркера СА-125 до 6-ому циклу ще не досягнута, обсяг леченіяможет бути розширений до 8 і навіть 10 курсів лікування при условііпріемлемой токсичності. Навпаки, якщо лікувальний ефект оценіваетсятолько як стабілізація, то збільшувати обсяг лікування понад 6курсов недоцільно, так як це призведе виключно до усіленіютоксічності. У цьому випадку лікування слід припинити до появленіяпрізнаков прогресування або відразу ж перейти до другої лінііхіміотерапіі.

    Монохіміотерапія або поліхіміотерапія?

    Сьогодні при проведенні індукційної хіміотерапііпредпочтеніе як і раніше віддається комбінованим режимам. У 1991р. на підставі даних рандомізованих досліджень AdvancedOvarian Cancer Trialists Group зробила висновок про перевагу цісплатінав комбінації перед монотерапією в тих же дозах (34). Це согласуетсяі з нашими уявленнями про пухлину як про гетерогенній системі, різні клони якої можуть бути чутливі до різних цитостатикам.

    Однак, якщо припустити, що пухлина більше чувствітельнак якогось одного компонента комбінації, наприклад, платіновомупроізводному, стає очевидним, що інші препарати, всилу підсумовування побічних ефектів, роблять лікування більш токсичними змушують знижувати дозу найбільш активного компонента. В останніроки це припущення знаходить підтвердження в деяких сравнітельнихісследованіях, в яких монорежиме з використанням проізводнихплатіни, якщо і не забезпечували більш високі результати лікування, то, як правило, не поступалися комбінаціям цитостатиків, обладаяв більшості випадків кращу переносимість. Вище ми вже упоміналіісследованіе GOG-132, в якому монотерапія цисплатином в дозе100 мг / м2 не поступалася по еффектівностікомбінаціі "паклітаксел + цисплатин" 135/75 мг / м2. У рандомізованому дослідженні ICON-2 з участіем1536 хворих порівнювалася ефективність монотерапії карбоплатином (AUC 5 і більше) і режиму РАС (50/50/500 мг / м2): Час до прогресування (15,5 і 17,0 міс. Відповідно) ітривалість життя (33 міс. В обох групах) Существеннон розрізнялися (10). У дослідженні GIGOG комбіновані режімиСР і РАС хоча і продемонстрували достовірно кращі непосредственниерезультати, відмінності в виживаності не досягнули статістіческойдостоверності (табл. 7) /

    Таблиця 7.
    Порівняння ефективності СР і РАС і монотерапії цисплатином (35).

    режимКількість хворихПовні регресії (%)Загальна ефективність;
    ність (%)
    5-річна виживемо;
    емость (%)
    цисплатин+17317% *67% *16%
    СР18128% *76% *21%
    РАС17530% *87% *29%

    * Різниця статистично достовірна

    Відео: ЕКО з донорськими яйцеклітинами - спосіб лікування безпліддя

    Відмінності в дозової інтенсивності введення отдельнихпрепаратов в цих дослідженнях поки не дозволяють зробити окончательнийвивод на користь монорежиме.

    Таким чином, для проведення індукційної хіміотерапії при ракеяічніков сьогодні можуть бути рекомендовані наступні режими:

    • цисплатин + циклофосфан 75/750 мг / м21 раз в 3 тижні;
    • карбоплатин + циклофосфан (AUC-5) / 750 мг / м21 раз в 3 тижні;
    • ціслофосфан + доксорубіцин + цисплатин 500/50/50 мг / м2 1 раз в 3 тижні;
    • цисплатин + паклітаксел 75/175 мг / м21 раз в 3 тижні;

    в окремих клінічних ситуаціях можуть використовуватися такжемонорежіми:

    • карбоплатин (АUC 5-7) 1 раз в 3 тижні;
    • цисплатин 100 мг / м2 1 разв три тижні або 50 мг / м2 щотижня.

    Правильний вибір лікарського режиму та соблюденіеосновних принципів проведення хіміотерапії дозволяють сьогодні достічьоб`ектівних протипухлинних ефектів у 70-80% хворих з среднейпродолжітельностью ремісії 12 міс.

    Список літератури:

    1. Young RC, Wiaton LA, Elleaberg SS, et al. NEJM 322: 1021,1990.

    Відео: Рак шийки матки - Урологія нового століття - передача 6

    2. Trimbos JB, Schueler JA, van der Burg M, et al. Cancer 67: 597, 1991.

    3. Munoz KA, Harlan IC, Trimble EL. Proc ASCO 15: 279, 1996..

    4. Petignat P, Vajda D, Joris F, Obrist R. Proc ASCO 17: 354a, 1998..

    5. Тюляндін С.А. Рак яєчників. М .: 1996 року, 63 с.

    6. Neijt JP. ASCO Educational Book 1994 pp 214-220.

    7. Gruppo Interegionale Cooperativo Oncologico Ginecologia. Lancet, 1987, 2: 323-359.

    8. Alberts DS, Green S, Hannigan EV, et al. J Clin Oncol, 1992,10: 716-720.

    9. Swenerton K, Jeffrey J, Stuart G, et al. J Clin Oncol, 1992,10: 718-722.

    10. The ICON Collaborators. The Lancet, 1998- 352: 1571-1576.

    11. Muggia FM, Braly PS, Brady MF. Proc ASCO, 1997 16: abstr.1257.

    12. Bolis G, Favalli G, Danesees S, et al. J Clin Oncol, 1997-15: 1938-1944.

    13. A`Hern RP, Gore ME. J Clin Oncol, 1995- 13: 726-732.

    14. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. NEJM, 1996- 334: 1-6.

    15. Piccart M, Bertelsen K, Stuart G, et al. Proc. ASCO, 1997-16: abstr.1258.

    16. Stuart G, Bertelsen K, Mangioni C, et al. Proc. ASCO, 1998-17: abstr. +1394.

    17. Gorbounova V, Khokhlova S, Orel N, et al. Proc ASCO, 2000-abstr. 1536.

    18. Kennedy AW, Markman M, Webster KD, et al. Proc ASCO, 2000., abstr. 1563.

    19. Levin L, Hryniuk W. J Clin Oncol 5: 756, 1987.

    20. Levin L, Simon R, Hryniuk W, et al. J Natl Cancer Inst 85: +1732, 1993.

    21. Gershenson DM, Mitchell MF, Atkinson N. Gynecol Oncol, 1992-47: 7-13.

    22. Тюляндін С.А. Матеріали конференції "Сучасні тенденції розвитку лікарсько терапії пухлин", Москва, 1997, 66-70.

    23. Верморкен Я. Матеріали другої щорічної конференції "Современниетенденціі розвитку лікарської терапії пухлин", Москва, 1998,85-88.

    24. Тюляндін С.А. Питання онкології, 1999, 4, 16-20.

    25. Bolis G, Colombo N, Favalli G, et al. Proc ASCO, 1992 11: 225.

    26. Omura G, Blessing J, Ehrlich C, et al. Cancer, 1986 57: 1725-1730.

    27. Omura GA, Bundy BA, Berek JS, et al. J Clin Oncol 1989- 7: 457-465.

    28. Alberts DS, Green SJ, Hannigan EV, et al. J Clin Oncol 1992-10: 706-717.

    29. Ten Bokkel Huinick WW, van der Burg MEL, van Oosterom AT, et al. Cancer Treat Rev 1988- 15 (Suppl B): 9-15.

    30. Pater J. Proc ASCO 1990 9: 155.

    31. Edmondson JH, McCormack GM, Wieand HS, et al. J Natl CancerInst 1989- 81: 1500-1504.

    32. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al. Proc ASCO, 1992-11: 226.

    33. Colombo N, Pitelli M, Parma G, et al. Proc ASCO, 1993- 12: 255.

    34. Oxford textbook of oncology. Ed. By M. Peckham, HM Pinedoand U. Veronesi. 1995 року, vol. 2, 1293-1308.

    35. Gruppo Interegionale Cooperativo Oncologico Ginecologia.Lancet, 1987- 2: 353-9.


    Поділитися в соц мережах:

    Cхоже