Онкологія-

С.А.Тюляндін

URL
Незважаючи на можливості ранньої діагностики і профілактики предопухолевихсостояній епітелію шийки матки щорічно в Росії діагностіруетсяоколо 12000 нових випадків плоскоклітинного раку шийки матки. Більшетого, у 40% хворих захворювання діагностуються в пізніх (III-IV) стадіях. (1)

Променева терапія завжди вважалася найбільш ефективним методомлеченія хворих з поширеним процесом (IB-IVA). (2) З еепомощью 5-річна виживаність хворих досягала 65% і варьіровалаот 15 до 80% в залежності від ступеня поширення опухолевогопроцесса. Прогресування процесу в області малого тазу єнайбільш частою причиною смерті хворих з поширеним ракомшейкі матки. Хоча проведення променевої терапії з іспользованіемповишенних доз опромінення веде до зменшення частоти місцевого прогресування, променеве ушкодження тканин і органів малого таза лімітують возможностідальнейшего збільшення дози.

Іншим перспективним підходом до підвищення ефективності леченіябольних раком шийки матки є спільне використання лучевойтерапіі і хіміотерапії. Такий підхід має ряд теоретичних обгрунтувань. (3) Протипухлинні препарати підсилюють променеве ушкодження опухолевихклеток за рахунок порушення механізму репарація пошкодженої ДНК, синхронізації вступу пухлинних клітин в фази клітинного циклу, найбільш чутливі до променевого пошкодження, зменшення чіслаопухолевих клітин, що знаходяться у фазі спокою, і здатності убіватьрезістентние до опромінення пухлинні клітини знаходяться в гіпоксііі.Кроме того, самі протипухлинні препарати мають цітостатіческімеффектом не тільки по відношенню до первинної пухлини і регіональнихметастазов, а й здатні контролювати наявні отдаленниеметастази. Таким чином, спільне застосування променевої терапиии хіміотерапії має підвищити протипухлинний ефект леченіябольних раком шийки матки.

Численні дослідження в рамках I-II фази клінічних іспитанійпоказалі можливість спільного застосування двох лікувальних підходів, в першу чергу давши уявлення про переносимості подібного лікування. (3) Проте, подібні дослідження не могли відповісти на питання, чтодает спільне призначення променевої терапії і цитостатиків з точкизрения протипухлинного ефекту. Ця відповідь міг бути получентолько в результаті проведення рандомізованих ісследованій.В квітневому номері New England Jornal of Medicine (https://nejm.com) повідомлені результати перших подібних досліджень.

У дослідженні Keys і співавт. хворі на рак шийки матки IB стадії (при наявності підозри на збільшені регіональні лімфоузлипо даними комп`ютерної томографії була потрібна біопсія пункції) на першому етапі отримували або променеву терапію, або променеву терапіісовместно з цисплатином. (4) Сумарна доза опромінення на параметрійсоставляла 75 Гр і на стінки таза 55 гр. Цисплатин в дозі 40 мг / м2вводілі щотижня протягом 6 тижнів, протягом яких проводіласьлучевая терапія. В подальшому всім хворим виконували гістеректомію.В дослідження було включено 183 хворих, які отримували хіміолучевоелеченіе і 186 пацієнток, яким проводили тільки опромінення. Совместноеназначеніе променевої терапії і цитостатиків мало хорошою переносімостьюі не привело до збільшення тривалості лікування, яке составіло50 днів в обох групах. Однак, хіміопроменеве лікування значительноуменьшилась частоту місцевого прогресування (16% в порівнянніз 39% в групі променевої терапії), що призвело до значного увеліченіюпродолжітельності життя. Показники 3-річної виживаності составілі84% і 74% в групі химиолучевого лікування і променевої терапії відповідно (р. = 0.008). Спільне застосування опромінення і цитостатиків уменьшіліріск смерті від раку шийки матки на 46% (Таблиця 1).

Друге дослідження присвячене лікуванню раку шийки матки в болеепоздніх стадіях (IIB, III, IVA) у 526 хворих, яким проводіласьлучевая терапія з одночасним призначенням гідроксімочевіни (гідреа) 3 г / м2 2 рази в тиждень всередину 6 тижнів (1 група), або цісплатінав дозі 40 мг / м2 щотижня 6 тижнів (2 група), або комбінацііцісплатіна 50 мг / м2 1 і 29 дні, 5-фторурацилу 4г / м2 в / в інфузіяв протягом 96 годин 1 і 29 дні і гідроксімочевіни 2 г / м2 внутрь2 рази в тиждень 6 тижнів (3 група). (5) Дистанційна променева терапіяпроводілась до сумарної дози 40,8 Гр (24 фракції) або 51 Гр (30фракцій) з подальшим проведенням через 3 тижні брахітерапії дозі 40 Гр при стадії IIВ або 30 Гр при стадії III- IVA. Такимобразом сумарна вогнищева доза на шийку матки і параметрий составіла80,8 Гр (стадія IIB) або 81 Гр (стадія III-IVA) і на стінки таза55 Гр і 60 Гр відповідно при загальній тривалості леченія63 дня. Дворічна безрецидивної виживаність була значно вище в групах хворих, які отримували цисплатин (67% і 64%), в порівнянніз групою, що одержувала гідроксімочевіни (47%). Відносний рісксмерті хворих, які отримували цисплатин тільки або в комбінації составіл0,61 і 0,58 відповідно (ризик смерті в групі гідроксімочевінабил прийнятий за 1), тобто був зменшений на 39% і 42% (Таблиця 1) .Прінімая до уваги меншу токсичність і простоту введення цісплатінапо порівнянні з комбінацією цисплатину, 5-фторурацилу і гідроксімочевіни, слід вважати кращим призначення цисплатину совместнос опроміненням.

В третє дослідження було включено 388 хворих на рак шийки матки стадії IB-IV, яким проводилася дистанційна променева терапіяв область малого тазу до сумарної осередкової дози 45 Гр (разовая1,8 Гр) і через 2 тижні після її закінчення брахітерапії радіоактівнимцезіем або радієм так, що загальна доза опромінення на шийку маткісоставіла 85 Гр. (6) Променева терапія була проведена 193 хворим, а 195 пацієнток одночасно отримували хіміотерапію цісплатіномв дозі 75 мг / м2 1 день і 5-фторурацилом у дозі 4000 г / м2 постояннаяв / в інфузія з 1 по 5 дні, подібний курс повторювали на 22 деньі потім ще один одночасно з проведенням брахітерапії. 5-летняябезрецідівная виживаність склала 40% і 67% в групі лучевойі комбінованої терапії відповідно, 5-ти річна загальна вижіваемость58% і 73% відповідно (р. = 0.004). Проведення хіміотерапії значительноуменьшилась частоту розвитку віддалених метастазів (13% в порівнянніз 33% в групі променевої терапії) і ризик смерті хворих на рак шийкиматки на 48% в порівнянні з променевою терапією тільки (Таблиця 1) .Токсічность поєднання двох лікувальних методів була помірною.

Таким чином, представлені дані свідчать про целесообразностісовместного призначення променевої терапії та хіміотерапії у больнихместнораспространенним раком шийки матки. Важко сказати, какойрежім хіміотерапії повинен бути рекомендований. Незалежно від іспользованнихцітостатіков додавання хіміотерапії до променевої терапії уменьшалоріск смерті на 40% і більше в порівнянні з контрольною групою (Таблиця 1). Очевидно, що гидроксимочевина значно уступаетцісплатіну і комбінаціям на його основі в потенціірованія еффектаоблученія. У відсутності рандомізованих досліджень про преімуществекакой-якої комбінації у цієї групи хворих може бути рекомендованоеженедельное введення цисплатину в дозі 40-50 мг / м2 як наіменеетоксічний режим. Слід продовжити пошук добре сочетающіхсяс променевою терапією ефективних і малотоксичних комбінацій цитостатиків, в тому числі з включенням таким препаратів як ифосфамид, блеоміцин, таксани і т.д. Ймовірно при різних стадіях захворювання добавленіехіміотерапіі має переслідувати різні цілі. Якщо на ранніхстадіях хіміотерапія в першу чергу повинна потенциировать местнийеффект променевої терапії, то в більш пізніх стадіях заболеваніяназначеніе хіміотерапії має переслідувати і придушення отдаленногометастазірованія. Звідси різниця як у виборі цитостатиків, таки в інтенсивності проведення хіміотерапії.

Слід зазначити, що поліпшення результатів лікування хворих ракомшейкі матки в трьох наведених дослідженнях було досягнуто пріодновременном поєднанні опромінення та хіміотерапії. У хворих ракомшейкі матки до недавнього часу користувалося популярністю проведеніенеоад`ювантной хіміотерапії з подальшим опроміненням або хірургіческімлеченіем. У восьми з дев`яти опублікованих рандомізірованнихісследованій застосування неоад`ювантної хіміотерапії у больнихраком шийки матки не поліпшило результати променевого або хірургіческоголеченія. (7) Тому сьогодні призначення тільки хіміотерапії больнимместнораспространенним раком шийки матки на першому етапі леченіяпротіворечіт результатами проведених наукових досліджень.

Схоже, що тривалий період `застою` в лікуванні хворих ракомшейкі матки закінчився. Визначено перспективна стратегія леченіяетого захворювання, що передбачає одночасне проведення хіміотерапії променевої терапії. Має бути ще багато зробити, щоб оптімізіроватькомбінацію цих двох лікувальних підходів як з точки зору еффектівностіпрі різних стадіях захворювання, так і переносимості лікування.

Список літератури.

1. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., Бармина Н.М. Стан онкологіческойпомощі населенню країн СНД в 1996 році. Москва, ОНЦ РАМН, 1997,192 с.

2. Thipgen T, Vance RB, Khansur T. Carcinoma of the uterine cervix: current status and future directions. Semin Oncol 1994- v.21 (2) (suppl 2): 43-54.

3. Rose PG. Locally advanced cervical carcinoma: the role ofchemoradiation. Semin Oncol 1994 v.21 (1): 47-53.

4. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvanthysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med1999- 340: 1154-1161.

5. Rose PG, Bundy BN, Watkins EB et al. Concurrent cisplatin-basedradiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer.N Engl J Med 1999- 340: 1144-1153.

6. Morris M, Eifel PJ, Lu J et al. Pelvic radiation with concurrentchemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation forhigh-risk cervical cancer. N Engl J Med 1999- 340: 1175-1178.

7. Thomas GM. Improved treatment for cervical cancer -concurrentchemotherapy and radiotherapy. N Engl J Med 1999-340: 1175-1178

Таблиця 1.
Результати рандомізованих досліджень по спільному прімененіюхіміотерапіі і променевої терапії у хворих на рак шийки матки.

Авторстадія FIGOчисло хворихлікуванняВідносний ризик смерті
Keys et al. (4)IB186183ЛТЛТ + DDP еженед.10.54
Rose et al. (5)IIB - IVA192192191ЛТ + ГідреаЛТ + DDP еженед.ЛТ + DDP + 5-ФУ + гідреа10.610.58
Morris et al. (6) IB - IVA193193ЛТЛТ + DDP + 5ФУ10.52

Поділитися в соц мережах:

Cхоже