Онкологія-

Е.І. Подольцева

Міська лікарня № 31, Санкт-Петербург

джерело RosOncoWeb.Ru

реакція "трансплантат проти лейкозу" після аллогеннойпересадкі кісткового мозку

Використання в останні роки неміелоаблатівних режимів хіміотерапііпрі трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин для леченіядіссемінірованних солідних пухлин є логічним завершеніемпочті п`ятидесятирічних експериментальних і клінічних ісследованійролі імунних механізмів в лікуванні злоякісних новообразованійаллогенной трансплантацією кісткового мозку.

Barnes і Loutit були першими, хто описав ефект "трансплантатпротів лейкозу" (ТПЛ). У 1956 році вони показали, що вижіваемостьлейкозних мишей вище, якщо їм виконувалася алогенна трансплантаціяот здорових донорів, в порівнянні з лейкозних мишами, получівшімісінгенную трансплантацію.

Ідея використання ефекту ТПЛ у людини для терапії і ізлеченіяот лейкозу аллогенной трансплантацією кісткового мозку прінадлежітGeorges Mathe, який вперше в 1956 році описав ефект ТПЛ ухворого, який отримав з приводу лейкозу трансплантацію костногомозга. В подальшому трансплантаційна група з Сіетла виявила, що пацієнти, які перенесли важку гостру реакцію "трансплантатпротів господаря" (РТПХ), а також хворі з хронічною РТПХімелі нижчий рівень розвитку рецидивів у порівнянні з хворими, які не мали цих ускладнень. Однак асоціація ефекту ТПЛ созначітельной і часто фатальною реакцією РТПХ обмежувала ентузіазміспользованія провокації РТПХ з метою зниження частоти рецідівовпосле алогенних трансплантацій кісткового мозку.

Надалі це подання було зруйновано даними, полученнимів двох ключових дослідженнях. У першому великою серією трансплантацій, результати яких проаналізовані міжнародним регістром трансплантаціікостного мозку, було встановлено, що у пацієнтів з хроніческімміелолейкозом (ХМЛ), які отримали кістковий мозок, очищений від Т-клітин (для профілактики РТПХ), ймовірність рецидиву захворювання увелічіваласьв 7 разів у порівнянні з тими, у кого не було проявів РТПХ, незважаючина трансплантацію неочищеного від Т-клітин кісткового мозку. Етіданние продемонстрували можливу відсутність зв`язку потужного, опосередкованого лімфоцитами, ефекту ТПЛ з розвитком РТПХ (Harowitzі ін., 1990). Завдяки спостереженню Kolb і ін. (1990, 1995) встановлено, що у хворих на ХМЛ з рецидивами після трансплантації кісткового мозку, можна отримати стабільну ремісію в результаті інфузії донорскіхлімфоцітов.

Інфузія донорських лімфоцитів була успішно застосована також Porterі співавторами (1999) для індукції ремісії у хворих з гострим іхроніческім лейкозом, лімфомою і мієломою, рецидивував послеаллогенной трансплантації кісткового мозку, при цьому в багатьох (есліне у всіх випадках) злоякісні захворювання системи кровіподвергалісь впливу реакцій ТПЛ.

реакція "трансплантат проти пухлини"

Чи існує реальна можливість індукувати ефект, аналогічнийТПЛ, проти негематологічних пухлин? До теперішнього временіустановлено, що в деяких випадках пухлинні метастази інфільтріруютсяТ-клітинами, і їх регресія, мабуть, обумовлена цими лімфоцитами (Vose, Moore, 1985). Отже, можна припустити, що аллогенниеТ-лімфоцити здатні також впливати на пухлину. Подтвержденіемсуществованія реакції "трансплантат проти пухлини"(ТПО) є той факт, що солідні пухлини, що виникають в органахі тканинах, які є органами-мішенями для РТПХ, мають ті ж тканеспеціфіческіеантігени, які в рівній мірі піддаються атаці цітотоксіческімілімфоцітамі.

В останні роки отримані деякі експериментальні дані, що підтверджують існування ефекту ТПО. Так, Morecki і Slavin (1997, 1998) успішно генерували реакцію ТПО у мишей з аденокарціномоймолочной залози після алогенних трансплантацій. При цьому у особин, які отримали алогенну трансплантацію клітин селезінки, що не развівалісьметастази в легких, і істотно збільшувалася виживаність вследствіееффектівной елімінації мінімальної залишкової хвороби аллогенниміклеткамі. Результати, отримані Bartels і співавторами (1996), також свідчать про запобігання розвитку метастазів в легкіху мишей з трансплантованою клітинної лінією мієломи MC-38 послеінфузіі алогенних лімфоцитів, стимульованих пухлинними клітинами.

Аллоіммунние і аутоімунний протипухлинний відповідь

До теперішнього часу отримано достатньо аргументів на поддержкупредположенія про те, що алогенна імунна система оказиваетболее потужний ефект ТПО, ніж імунна система реципієнта. По-перше, донорські імунні клітини не мають толерантності до клітин пухлини, і навіть якщо така толерантність розвивається після трансплантації, є можливість її повторного руйнування свіжими инфузиями донорскіхлімфоцітов до повного знищення пухлини. Можлива також предварітельнаявакцінація донора певними пухлинними антигенами, що являетсяболее ефективним, ніж вакцинація пацієнта. По-друге, антігеннийрепертуар, здатний викликати імунну протипухлинний відповідь, набагато більше при алогенних трансплантацій і підвищується з увеліченіемантігенной несумісності. Трансплантуються донорські Т-клеткіразлічают не тільки пухлинно-специфічні антигени, але також алельних варіанти цих антигенів, антигени мінорного комплексагістосовместімості, тканеспеціфіческіе, експресуються реціпіентом.В разі ж несумісності за антигенами головного комплексу гістосовместімостіопухолевие клітини реципієнта експресують також і різні HLAантігени. Відмінності в HLA-C і HLA-DR у пацієнта з алогенних трансплантації"впізнаються" природними донорськими кілерні клеткамі.В результаті алогенних імунну відповідь істотно підвищується, наприклад, при HLA гаплоідентічной спорідненої трансплантації очіщеннихот Т лімфоцитів гемопоетичних стовбурових клітин, що може битьважним компонентом ефекту ТПО (Ruggeri і співавт., 1999).

Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин прісолідних пухлинах

Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин прінегематологіческіх злоякісних новоутвореннях виполняласьнемногімі дослідниками через високу смертність пацієнтів прицьому методі лікування. Так, дві Трансплантаційні групи іспользоваліаллогенную трансплантацію кісткового мозку при раку молочної желези.Прі цьому Eibl і співавтори (1996) були першими, хто описав еффектТПО у жінки з метастатичним раком молочної залози після високодознойрадіо-хіміотерапії з алогенних трансплантації кісткового мозгаот HLA-ідентичного родинного донора. Автори спостерігали значітельноеуменьшеніе метастазів в печінці на тлі розвиненої РТПХ. Билоустановлено, що лімфоцити в посттрансплантаційному періоді проявляліспеціфіческую цитотоксичну активність проти клітин лінії ракамолочной залози, що підтверджувало наявність пухлинно-спеціфіческогоаллогенного відповіді у цієї пацієнтки. Ueno і співавтори (1998) ізракового центру M.D. Anderson (США) також використовували високодознуюрадіо-хіміотерапію з алогенних трансплантації кісткового мозгав лікуванні пацієнток з метастатичним раком молочної залози. Удеяких хворих була отримана відповідь, імовірно обусловленнийТПО-ефектом, проте летальність в цій групі хворих, связаннаяс трансплантацією, була високою. Останнім часом Bay і співавтори (2000) отримали результати, які свідчать про регресії опухолевоймасси і стабільної ремісії у хворих з метастатичної карціномойяічніка після алогенних трансплантацій і розвитку РТПХ. Все етірезультати вступають в протиріччя з даними, отриманими пріаллогенной трансплантації у дітей з нейробластомою. Висока частотарецідівов після високодозової хіміотерапії та аутологічної трансплантаціігемопоетіческіх стовбурових клітин у хворих з нейробластомою IVстадіі, як було встановлено, пов`язана з контамінацією аутотрансплантатаопухолевимі клітинами. У зв`язку з цим, деякі ісследователіпріменілі алогенну трансплантацію кісткового мозку від HLA-ідентічногородственного донора в якості альтернативного лікування больнихс нейробластомою (Kremens і ін., 1997 Matthay і ін., 1994- Moritakeі ін., 1998). Однак при порівнянні результатів лікування аутологічнойі аллогенной трансплантацією даних за наявність ефекту ТПО полученоне було. Ці попередні дані свідчать про те, чтопрірода і ступінь ефекту ТПО при різних пухлинах чрезвичайноварьіруют.

Неміелоаблатівних трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (НТГСК) в лікуванні метастатичного раку

Виходячи з уявлення про можливу дуже високою еффектівностіреакціі ТПО, кілька трансплантаційних груп світу попиталісьпроверіть гіпотезу про те, що при алогенних трансплантацій елімінаціяопухолевих клітин майже повністю може бути забезпечена еффектомТПО, а не високодозової хіміотерапії. Такий підхід вимагав прімененіянеміелоаблатівной імуносупресії в якості підготовки больногодля трансплантації, що забезпечувало приживлення трансплантата.С цією метою використовувалися різні режими кондіціонірованіяс включенням анти-тімоцітарного глобуліну і меншими, ніж прістандартной алогенних трансплантацій, дозами цітостатіческіхпрепаратов: бусульфан, циклофосфамід та ін. Надалі прімененіефлюдарабіна при предтрансплантаціонной підготовці хворих показало, що цей препарат є ще більш потужним і надзвичайно хорошопереносімим іммуносупрессанта. Крім того, флюдарабін обладаетвеліколепним протипухлинною ефектом при деяких варіантахлейкозов. Вважають, що це один з препаратів, якому прінадлежітбудущее в розвитку неміелоаблатівних трансплантації (Slavin, 2001) .Посттрансплантаціонная иммуносупрессия для профілактики РТПХ биламінімальной, що сприяло швидкому і повному восстановленіюіммунной системи і розвитку ефекту ТПО. В подальшому авторивиполнялі інфузію донорських лімфоцитів для подальшого обеспеченіяреакціі ТПО внаслідок перетворення імунної системи реціпіентав 100% донорську (Barret, Childs, 2001). В результаті експеріментальноголеченія солідних пухлин така стратегія неміелоаблатівних трансплантацііімела очевидну перевагу перед стандартною аллогенной трансплантаціейс використанням інтенсивних (мієлоаблативну) режимів хіміо- та радіотерапії у хворих з метастатичним раком, у яких неспостережуваних збільшення протипухлинного відповіді навіть при наращіваніідоз хіміопрепаратів. НТГСК була застосована і у пацієнтів з метастатіческойпочечно-клітинною карциномою і меланому. Ці пухлини були вибраниіз через їх імуногенності. При цьому пацієнти не реагували на іммуномодулірующуютерапію ІЛ-2 або інтерфероном, стандартна хіміотерапія була такженееффектівна. Автори намагалися посилити реакцію ТПО, іспользуяв якості аллотрансплантата гемопоетичні стовбурові клеткіс високою концентрацією Т лімфоцитів. Незважаючи на поганий общійстатус пацієнтів перед трансплантацією, вони відносно Хорошоя з мінімальними проявами токсичності перенесли предтрансплантаціоннуюхіміотерапію. Протягом перших 30 днів після трансплантації прізнаковпрогрессірованія захворювання у цих хворих відзначено не било.В подальшому було отримано суттєвий ефект у 10 з 19 хворих, у 3 з яких - повна ремісія зі зникненням всіх метастатіческіхочагов поразки, у 7 - часткова відповідь. Ефект ТПО развівалсячерез 3-6 місяців після трансплантації, зазвичай після скасування іммуносупрессівноголеченія циклоспорином і переходу пацієнта від змішаного до полномуТ-клітинному хімерізму. Прояви гострої РТПХ у цих больнихассоцііровалісь з реакцією ТПО, однак, у одного пацієнта билаполучена повна ремісія без гострої РТПХ, а у кількох больнихотмечалась регресія захворювання через кілька місяців послеразрешенія гострої РТПХ (Barret, Childs, 2001).

НТГСК була також виконана у 15 пацієнтів з метастатичної рефрактерноймеланомой (Barret, Childs, 2001). При цьому 12 хворих померли отпрогрессірованія захворювання, двоє - від ускладнень, связаннихс трансплантацією. Швидкість прогресування захворювання послеНТГСК у хворих з рефрактерною метастатической меланомою визиваетсомненія в ефективності цього методу лікування (Barret, Childs, 2001).

Отримані результати лікування солідних пухлин за допомогою НТГСКсвідетельствуют про надзвичайну варіабельності ефекту ТПО. В данийчас немає чітких прогностичних ознак відповіді на таке леченіе.Поетому вивчення ефективності НТГСК при різних метастатіческіхопухолях (включаючи саркому м`яких тканин, аденокарциному, епітеліальниеракі) триває.

Підставою для використання неміелоаблатівних трансплантаціігемопоетічекіх стовбурових клітин в лікуванні хворих метастатіческімраком є: 1) низька смертність (2,5%) в посттрансплантаціонномперіоде (Barret і співавт., 2001) - 2) можливий вплив на опухолевиеклеткі, резистентні до інтенсивної хіміотерапії завдяки реакцііТПО- 3) даний метод лікування є базисом для подальшогорозвитку імунотерапії злоякісних новоутворень. Так, полученниепервие результати лікування НТГСК хворих із злоякісними новообразованіямісвідетельствуют про негативну дію імуносупресії на проявленіяеффекта ТПО. У зв`язку з цим останнім часом рассматріваютсяследующіе кроки з розвитку даного методу лікування:

1) повне виключення імуносупресивної терапії в посттрансплантаціонномперіоде завдяки видаленню з трансплантата аллореактівних клітин, відповідальних за РТПХ;
2) паралельно з елімінацією Т-клітин, відповідальних за РТПХ, нарощування в трансплантаті концентрації клітин, що реагують стканеспеціфіческімі пухлинними антигенами і визначальними реакціюТПО;
3) поліпшення ідентифікації пухлинних антигенів пухлинно-спеціфіческіміцітотоксіческімі лімфоцитами шляхом вакцинації соответствующімантігеном. А в далекому майбутньому - створення пухлинно-спеціфіческіхТ-клітин, що дозволяють проводити адаптивну імунотерапію без імуносупресії трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (Barret, Childs, 2001).