Як деякі незвичайні молекули рнк потрапляють в ціль

Гени, які кодують білки - в цілому їх більше 20 тисяч - складають лише близько 1% від повного генома людини.

Вся «система» в цілому - не тільки гени, але і генетичне сміття, і все інше - намотується і складається численними способами навколо ядра кожної клітини.

Тільки подумайте про ті труднощі, з якими стикаються білки та інші молекули, наприклад РНК, коли серед усього цього різноманіття ведуть пошук конкретного гена.

Група дослідників на чолі з біологом Мітчеллом Гутманом (Mitchell Guttman) з Каліфорнійського технологічного інституту (Caltech) і Катрін Плат (Kathrin Plath) з Каліфорнійського університету з`ясували, як деякі молекули РНК користуються своїм становищем в тривимірній суміші геномного матеріалу, щоб досягти потрібної їм мети. Дослідження опубліковане в поточному випуску журналу Science Express.

Результати припускають унікальну роль класу РНК, званого lncRNA, яку Гутман та його колеги з Массачусетського технологічного інституту і Гарварда вперше описали в 2009 році. До тих пір ці lncRNA (довжина не кодуються РНК) найчастіше ігнорувалися, бо вони лежать між генами, які кодують білки. Гутман та його колеги показали, що lncRNA підтримують, об`єднують і організовують ключові білки, що беруть участь в упаковці генетичної інформації для регулювання експресії генів, контролюючи, наприклад, долю клітини в деяких стовбурових клітинах.

У новій роботі дослідники виявили, що lncRNA може легко виявити і зв`язатися з сусідніми генами. Потім за допомогою білків, які реорганізують генетичний матеріал, молекули можуть залучити додаткові споріднені гени і перебратися в нові райони, вибудовуючи «відділення», в якому безліч генів можуть регулюватися одночасно.

«Тепер можна думати про ці lncRNA як про спосіб об`єднати гени, які необхідні для виконання певної функції, в єдиній фізичної області, а потім регулювати їх у вигляді набору, а не окремо», говорить Гутман. «Вони є не тільки підпорами білків, але і організаторами діяльності генів».

Нова робота була зосереджена на молекулі lncRNA під назвою Xist. Вона, як уже давно було відомо, бере участь у відключенні однієї з двох Х-хромосом у самок ссавців (це відбувається для того, щоб геном міг нормально функціонувати). Зовсім трохи було відомо про те, як Xist досягає цього глушіння. Відомо, наприклад, що молекула зв`язується з Х-хромосомою, що вона використовує регулятор хроматину, щоб допомогти організувати і модифікувати структуру хроматину, і що деякі окремі області РНК роблять всю цю роботу можливою. Незважаючи на це знання, на молекулярному рівні не було ясно, як Xist насправді знаходить свої цілі і поширюється по Х-хромосомі.

Щоб розібратися в цьому процесі, Гутман та його колеги розробили метод під назвою RNA Antisense Purification (RAP). При його застосуванні і шляхом секвенування ДНК з високою роздільною здатністю вони отримали можливість спостерігати, куди саме спрямовуються різні lncRNA. Потім, працюючи з групою Плат в Лос-Анджелесі, вони використовували свій метод, щоб спостерігати у великій якості, як молекули Xist активуються в недиференційованих стовбурових клітинах мишей і процес глушіння Х-хромосоми триває.

«Саме тут спостерігається найцікавіше. РНК зовсім не «тикає» всюди, намагаючись відшукати свою мету, а володіє цілеспрямованим методом. Було ясно, що ця РНК фактично використовує інформацію про своє становище в просторі, щоб визначити цілі, які були дуже далеко від його положення всередині генома, але при цьому розташовувалися близько до РНК в тривимірному просторі ».

Перш ніж Xist активована, гени Х-хромосом розподіляються по місцях призначення. Але дослідники виявили, що як тільки Xist включена, вона швидко притягує гени, утворюючи хмару. «І справа не тільки в тому, що рівні експресії Xist стають все вище і вище», говорить Гутман. «Xist з`єднує всі пов`язані гени в фізичну ядерну структуру, потім всі вони займають одну територію».

Медики виявили, що конкретний регіон Xist, відомий як A-повторюваний домен (A-repeat domain) і є важливим для здатності lncRNA заглушати гени Х-хромосом, також необхідний для залучення всіх заглушає генів. Коли дослідники видалили домен, Х-хромосома стала не активованої, оскільки заглушає відсік ні сформований.

Один з найцікавіших аспектів нового дослідження, за словами Гутмана, це його наслідки, що виходять за межі простого пояснення механізму роботи молекул Xist. «У нашій роботі ми багато говоримо про Xist, але результати, ймовірно, будуть застосовні і до інших lncRNA».

Він додає, що робота одного з перших надає інформацію для пояснення того, що робить lncRNA особливими. «LncRNA, на відміну від білків, насправді можуть використовувати свою геномної інформацію - її зміст і розташування - щоб діяти, об`єднати цілі. Це робить їх абсолютно унікальними ».