Офтальмологія-бетаксолол в лікуванні глаукоми

Betaxolol is a selective antagonist of beta-1-adrenergic receptors.This pharmacological property explains its ability to reduce intraocularpressure (IOP). Betoptic and Betoptic S (Alcon) is used in ophthalmologyfor treatment of glaucoma and ocular hypertension. It has beenshown that despite more IOP decrease versus timolol, betaxololis superior in visual field preservation in glaucoma patients.This effect can not be explained by adrenergic profile of betaxolol.Recent researches have shown that betaxolol improves ocular bloodflow in animals and humans. In the same time it is proved to beable to protect ganglion cells from ischemia in different speciesof animals. Both ocular blood flow improvement and neuroprotectiveeffect are due to the ability of betaxolol to block calcium channelsof cell membrane. Such a range of positive effects on eye makesbetaxolol the drug of choice for POAG treatment.

Незважаючи на прогрес офтальмології, лікування глаукоми залишається однією з найважливіших проблем цієї областімедіціни. Традиційно головне місце в лікуванні глаукоми занімаетмедікаментозная терапія. Завдяки прогресу фармакології арсеналпротівоглаукомних засобів значно поповнився. Однак большойвибор препаратів створює певні труднощі для практіческоговрача: стає все складніше розібратися у величезному потоці научнойі рекламної інформації про нові лікарські засоби. Настоящійобзор має на меті підсумувати результати найбільш важливих експеріментальнихі клінічних досліджень, присвячених бетаксололу - одному ізсамих ефективних засобів для лікування глаукоми.

Бетаксолол був вперше синтезований фірмою Synthelabo для леченіясердечно-судинних захворювань. Потім він почав застосовуватися вофтальмологіі у вигляді очних крапель для лікування первинної откритоугольнойглаукоми і очної гіпертензії. Виробником офтальмологіческіхлекарственних форм бетаксололу під комерційними назвами «Бетоптік» і «Бетоптік С» є фірма Alcon (США). З точки зору фармацевтики, Бетоптик і Бетоптик З є дві різні лекарственниеформи. Бетоптик є 0,5% водним розчином бетаксололу гідрохлориду [18]. Бетоптик З є 0,25% офтальмологічної суспензіейбетаксолола гідрохлориду [18]. З точки зору практичного лікаря, ці два препарати взаємозамінні, оскільки їх еффектівностьв плані гіпотензивної дії і інших ефектів однакові [23] .Одінаковая, незважаючи на різну концентрацію, еффектівностьБетоптіка С (0,25% суспензії) в порівнянні з Бетоптик (0,5% водним розчином) обумовлена застосуванням в Бетоптік З спеціальнихполімерних технологій, що підвищують біодоступність препарату [3] .Крім цього, використання особливого полімерного носія повишаеткомфортность використання препарату і зменшує ризик развітіяпобочних ефектів [3].

За своїми фармакологічними властивостями бетаксолол є ізбірательнимблокатором b₁адренорецепторів. Він не володіє внутреннейсімпатоміметіческой активністю і мембраностабилизирующим (местноанестезирующим) дією [18]. Як і інші b-блокатори, від знижує внутріглазноедавленіе (ВГД) за рахунок зменшення продукції внутрішньоочної рідини [22], однак точні механізми цього ефекту до цих пір не ізучениокончательно. Окрім цього, спостерігається деяке поліпшення оттокаводяністой вологи, хоча у більшості досліджень зміна оттокаоказивается статистично недостовірним. Різні ісследователіуказивают приблизно однакову ефективність бетаксололу в планесніженія ВГД. Незалежно від лікарської форми (Бетоптік іліБетоптік С), препарат знижує ВГД до необхідного рівня у 85-88% пацієнтів [1,19]. Порівнюючи гіпотензивну дію бетаксололаі тимолола, дослідники наводять суперечливі результати. Однісчітают, що він знижує ВГД слабкіше, ніж тимолол [5], інші указиваютна відсутність статистично достовірної різниці в гіпотензівномдействіі двох препаратів [19]. Але і ті, і інші сходяться на думці, що бетаксолол перевершує тимолол за своєю здатністю сохранятьзрітельние функції у хворих глаукомою [6,8,15,19].

Вперше більш виражене, ніж у тимололу, позитивне действіебетаксолола на поля зору у хворих глаукомою було відзначено вкінці 80-х - початку 90-х років, коли незалежно один від другапоявілось кілька робіт, що підтверджують це положення [5,9,13,15]. незважаючи на те, що схеми побудови експерименту і методики обработкіполученних даних в різних роботах істотно відрізнялися другот одного, автори отримали дуже схожі результати. Так, в работеColignon-Brach проводилося порівняння дії бетаксололу і тімололана ВГД і чутливість сітківки у хворих з первинною откритоугольнойглаукомой (ПВКГ) і очною гіпертензією протягом 2 років. ВГД определялосьс допомогою тонометра Гольдмана, чутливість сітківки в центральномполе зору (30 °) - за допомогою автоматизованого периметра Octopus.Било показано, що незважаючи на більш слабке гіпотензивну действіебетаксолола в порівнянні з тимололом, після 12 місяців терапіісредняя чутливість сітківки у отримували його хворих статістіческідостоверно підвищилася, тоді як у хворих, які отримували тимолол, вона знизилася. Продовження дослідження до чотирьох років показало, що така тенденція повністю зберігається: середня чувствітельностьсетчаткі у хворих, які отримують бетаксолол, статистично достоверновише, ніж у одержують тимолол [6].

З дослідженням Colignon-Brach добре узгоджуються результатиеще одного чотирирічного дослідження [19], опубліковані в 1996 р В цьому дослідженні також проводилося порівняння действіябетаксолола і тимололу на ВГД і поля зору у хворих ПВКГ. Авториуказивают, що гіпотензивний ефект бетаксололу дещо менше, ніж у тимололу, але ця різниця статистично недостовірна. І навпаки, спостерігалася статистично достовірна різниця в дії двухпрепаратов на середню чутливість сітківки (СЧС) на протяженіівсех 4 років спостереження. СЧС в групі хворих, які отримували бетаксолол, збільшувалася на самому початку спостереження і зберігалася вище ісходногоуровня до самого кінця дослідження. У той же час в групі хворих, які отримували тимолол, СЧС знижувалася після 18 місяця спостереження ідо кінця дослідження залишалася нижче початкового рівня. Інтересноотметіть, що в групі, що одержувала тимолол, трьом пацієнтам билавиполнена трабекулектомія внаслідок значного звуження полейзренія на тлі компенсації ВГД.

Дослідження Tasindi, Colignon-Brach, Flammer, Kaiser і др.заставляют припустити, що незважаючи на більш слабке гіпотензівноедействіе, бетаксолол володіє якимись додатковими властивостями, які дозволяють йому більш ефективно зберігати зорові функції, ніж тимолол. Однак жодне з розглянутих досліджень не даетответа на питання про те, які ж це властивості. У зв`язку з цим представляетінтерес робота Turacli і et al. [20]. Автори зіставили гіпотензівноедействіе бетаксололу, його вплив на поля зору, кровотік в а.ophthalmica, a. retinalis centralis, aa. ciliares posteriores, виміряний ультразвуковим допплеровским методом, рівень фібріногенаплазми крові і швидкість осідання еритроцитів. Дослідження виявило, що поряд з поліпшенням результатів комп`ютерної периметру, під дією бетаксололу зменшується судинний опір кровотокув а.ophthalmica. Ці зміни виявилися статистично достовернимі.Кроме того, знизилося судинний опір в центральній артеріісетчаткі і задніх циліарного артеріях (статистично недостовірно) Автори роблять висновок, що позитивна дія на поля зреніяможет бути обумовлено судинними ефектами бетаксололу.

Даних літератури про судинні ефекти бетаксололу накопленодостаточно велика кількість. У цьому огляді будуть рассмотренилішь найбільш важливі роботи. Дія бетаксололу на очної кровотоки різні судини очі вивчалося різними методами: путемізмеренія пульсового очного кровотоку [4], за допомогою ультразвуковогодопплера [7,10,20], в експериментах in vitro [12,24]. Сумміруярезультати цих досліджень, можна зробити наступні виводи.Во-перше, бетаксолол збільшує швидкість лінійного кровотокав судинах сітківки і диска зорового нерва (ДЗН) [4,7,10,20] .По-друге, бетаксолол розширює дрібні артерії і артеріоли сітківки ДЗН тварин і людини [7,12,24]. У сукупності це приводитк поліпшенню кровотоку в сітківці і зоровому нерві, що являетсявесьма актуальним, так як у хворих глаукомою мікроциркуляція, як правило, порушена.

Судинорозширювальну дію бетаксололу неможливо пояснити, якщо розглядати цю речовину тільки як b-блокатор. Більш того, традиційні b-блокатори викликають вазоспазм внаслідок своегонеселектівного дії на b₂ рецептори судин. Етасітуація добре відома у внутрішній медицині, і для неселектівнихb-блокаторів, що призначаються per os, вазоспазм є ізвестнимпобочним ефектом і протипоказанням для застосування. Такі Жеда отримані і в офтальмології. Так, при інстиляції в глазнеселектівний b_1,2 адреноблокатор тимолол визиваетспазм артеріол в експериментах in vivo [21]. Це протіворечіелегко дозволяється даними ряду робіт, що показують, що бетаксололобладает ще і властивостями блокатора кальцієвих каналів. Як відомо, кальцій необхідний для м`язового скорочення, в тому числі і гладкоймускулатури судинної стінки. Він депонується в саркоплазматіческомретікулуме і надходить в клітку з міжклітинного простору, в якому його концентрація значно вище. Відкриваючи або блокіруяканали, за якими кальцій входить в клітку, можна впливати на процессмишечного скорочення. Тому препарати цієї групи, такі як, наприклад, ніфедипін, давно використовуються в кардіології для сніженіяартеріального тиску. Здатність бетаксололу проявляти свойстваблокаторов кальцієвих каналів в офтальмології показана на сосудахмікроціркуляторного русла очей у щурів [2], свиней [11], крупногорогатого худоби [12] і людини [24]. Препарат перешкоджає входукальція всередину клітини і тим самим порушує процес м`язового сокращенія.Ето, в свою чергу, призводить до розширення судин і улучшеніюмікроціркуляціі в тканинах ока. Важливо відзначити, що бетаксололоказивает це дію в таких же концентраціях, у яких він находітсяв тканинах очного дна при закапуванні в терапевтичних дозах [24].

Здатність бетаксололу блокувати вхід кальцію всередину клеткіобусловлівает ще одна властивість цього препарату - його нейропротекторноедействіе. Під НЕЙРОПРОТЕКЦІЯ розуміють здатність речовини защіщатьнейрони від впливу факторів. Умовно її можна розділити на пряму і непряму (опосередковану) [14]. До непрямойнейропротекціі можна віднести будь-які дії, які улучшаютусловія існування нервових клітин: зниження ВГД, улучшеніекровотока тощо. Великий інтерес представляє пряма нейропротекція, тобто дія речовини прямо на нейрон. Так, в імуно-гістологіческіхексперіментах показано, що бетаксолол запобігає загибелі гангліознихклеток, викликану ішемією у щурів, кроликів і приматів [16]. Етотеффект обумовлений дією бетаксололу на L-тип кальцієвих каналових пов`язаний з метаболізмом збуджуючих амінокислот, перш всегоглютамата. [17].

Таким чином, підсумовуючи дані літератури, можна зробити следующіевиводи. Поряд з гіпотензивною дією бетаксолол (Бетоптік Бетоптик С) володіє властивостями блокатора кальцієвих каналов.Ето призводить до покращення мікроциркуляції сітківки і диска зрітельногонерва. На додаток до цього, здатність блокувати вхід кальціявнутрь клітини обумовлює нейропротекторну дію бетаксололу, яке проявляється в підвищенні стійкості гангліозних клетокк ішемії. Все перераховане пояснює високу ефективність бетаксололав збереженні полів зору у хворих глаукомою (рис. 1) і позволяетрекомендовать бетаксолол (Бетоптік і Бетоптік С) для шірокогопрімененія у хворих з первинною відкритокутовою глаукомою, каксредство вибору серед інших b-блокаторів.

Мал. 1. Действіебетаксолола.

Список літератури Ви можете знайти на сайті https://rmj.ru

Відео: Офтальмологи країни обговорили в Уфі сучасні методи лікування глаукоми

1. Ерічев В.П. і співавт. Бетоптик С - ефективність і безопасность.Матеріали Всеросійської науково-практичної конференції «Глаукомана рубежі тисячоліть: підсумки і перспективи». М.1999

2. Bessho H. et al. Vascular effects of betaxolol, a cardioselectivebetaadrenoreceptor agonist in isolated rat arteries. Jpn. J. Pharmacol.1991- 55: 351-358

3. Betoptic S product monograph, Alcon 1992.

4. Boles Carenini A. et al. Differences in the long-term effectof timolol and betaxolol on the pulsatile ocular blood flow. Surv.Ophthalmol. 1994- 38 (suppl): S118-S124

5. Colignon-Brach J. Long-term effect of ophthalmic beta-adrenoreceptoragonists on intraocular pressure and retinal sensitivity in primaryopen-angle glaucoma. Current Eye Research, vol.11, n1, 1-3, 1992

6. Colignon-Brach J. Long-term effect of topical beta-blockerson intraocular pressure and visual field sensitivity in ocularhypertension and chronic open-angle glaucoma. Surv. Ophthalmol.1994- 38 (suppl): S149-155

7. Colignon N et al. Effect of topical beta-blockers on humanretinal vessels diameter and ocular blood flow. Proceedings ofXI th Congress of European Sosiety of Ophthalmology, Budapest1997

8. Drance S. Introductory comments on potential differencesbetween beta-blockers in the treatment of open-angle glaucoma.Survey of Ophthalmology, vol 43, suppl 1, June 1999.).

Відео: Самарські офтальмологи обговорили сучасні підходи в лікуванні глаукоми

9. Flammer J. et al. A long-term visual field follow up in betaxolol-and timolol-treated patients. In: Perimetry update 1992/1993: Proceedings of the Xth International Perimetric Society Meeting.NY. Kugler Publications, 1993

10. Harris A. et al. Retrobulbar arterial hemodynamic effectsof betaxolol and timolol in normal-tension glaucoma. Am. J. Ophthalmol.1995- 120: 168-175

11. Hester R. et al. The direct vascular releasing action ofbetaxolol, carteolol ant timolol in porcine long posterior ciliaryartery. Surv. Ophthalmol. 1994- 38: S 125-133

12. Hoste A. et al. The relaxant action of betaxolol and propranololon isolated bovine retinal microarteries. In: Update to glaucoma, ocular blood flow and drug treatment. Cugler Publication NY один тисяча дев`ятсот дев`яносто п`ять

13. Kaiser H. et al. Thirty month visual field follow up ofglaucoma patients treated with beta blockers. J.Glaucoma, 1992-1: 153-155

14. Levin L. Direct and indirect approaches to neuroprotectivetherapy of glaucomatous optic neuropathy. Surv. Ophthalmol. 1999 року, Vol. 43 suppl.1

15. Messmer C, et al. Influence of betaxolol and timolol onthe visual field of patients with glaucoma. Am. J. Ophthalmol.112: 678-681, dec. тисяча дев`ятсот дев`яносто-один

16. Osborne N. Neuroprotection and ischemia. In: Proceedingof International glaucoma meeting «Clinical studies in glaucomaon ocular blood flow, neuroprotection and visual field». IstanbulMarch 25 2000.

17. Osborne N. et al. Topically applied betaxolol attenuatesNMDA-induced toxicity to ganglion cells and the effects of ischaemiato the retina. Exp. Eye Res. 1999 року, 69, 333-342.

18. Physicians `desk reference, 26 edition, Medical Economics.1998

19. Tasindi E, Talu H., Differential effect of betaxolol andtimolol on the progression of glaucomatous visual field loss.A four-year prospective study. Vascular Risk Factors and Neuroprotectionin Glaucoma - Update +1996 Cugler publication. NY. 1 997

20. Turacli M. et al. The effects of betaxolol on ocular bloodflow and visual fields in patients with normotension glaucoma.Eur. J. Ophthalmol. Vol.8 no2, 1998. pp.62-66

21. Van Buskirk E. et al. Ciliary vasoconstriction after topicaladrenergic drugs. Am.J.Ophthalmol. 1990- 109: 511-517

22. Wax M.B., Molinoff P.B. Distribution and properties of beta-adrenergicreceptors in human iris / ciliary body. Invest. Ophthalmol. 25 (supp.) 305, 1984

23. Weinreb R. et al. A double-masked three-month comparisonbetween 0.25% suspension and 0.5% solution. Am. J. Ophthalmol.1990- 110: 189-192.

24. Yu D. et al. Effect of betaxolol and Nimodipineon human and pig retimal arterioles. Experim. Eye Research vol67 # 1 pp.73-81