Акушерство і гінекологія- - медична енциклопедія

За останні десятиліття в процесі розвитку внутрішньоматкової контрацепцііразработани принципово нові засоби. Одним з них являетсягормональная внутрішньоматкова рилізинг-система "Мирена".

Спочатку внутриматочное виділення гормонів було предложенос метою знизити ризик експульсіі внутрішньоматкових спіралей (ВМС) за рахунок релаксуючого дії гормону на м`яз матки. Однакона практиці це не підтвердилося, так як частота експульсіі ВМС, що містить прогестерон, не відрізняється від звичайних внутріматочнихсредств [1]. Вперше гормоновиделяющіх ВМС з`явилася в 1976 г.в США. Досвід використання даної системи показав, що прогестерон, що вводиться внутриматочно, зменшує менструальну крововтрату [2].

Розробка нових подібних засобів ведеться і в даний час: зокрема, в Фінляндії, в Університеті Гельсінкі на ранній стадііразработкі знаходиться внутріцервікальное гормональне контрацептівноесредство. Воно також містить левоноргестрел, але в значітельноменьшіх дозах, ніж "Мирена". На думку творців, то, що новийконтрацептів буде вводитися в цервікальний канал, а не в полостьматкі, спростить його застосування.

Пристрій і механізм дії

внутрішньоматкова система "Мирена" являє собою Т-образнийстержень з сіластіковие контейнером, що містить 52 мкг левоноргестрела.Корпус контейнера з гормоном покритий полідіметілсілоксановой мембраною, яка регулює виділення левоноргестрелу в порожнину матки, підтримуючи його на рівні 20 мкг на добу (через 5 років - 14 мкг) .Загальна довжина контрацептиву 32 мм. Він импрегнірованого сульфатом баріядля рентгенодіагностики, має термін придатності 3 роки з условіемхраненія при кімнатній температурі і з захистом від прямих солнечнихлучей і вологи. Рекомендована тривалість використання "Мирени"- 5 років, після чого вона повинна бути вилучена або при необходімостізаменена нової в зв`язку з ослабленням з плином часу її контрацептівнихсвойств. У Китаї було проведено дослідження, в якому 14 женщінпріменялі "Мірену" протягом 6 років, причому сироваткові уровнілевоноргестрела все ще підтримувалися на середніх значеннях, малоотлічаясь від рівнів гормону в перші 2 роки застосування [3].

Левоноргестрел вибрали в якості гормонального компонента для"Мирени" з наступних причин: по-перше, даний гормон пріменяетсяболее 20 років у складі оральних контрацептивів і зарекомендовалсебя як безпечне засіб-по-друге, левоноргестрел - одиниз найбільш сильних прогестинів, і виділення 20 мг гормону в суткіобеспечівает надійний контрацептивний ефект.

Виділяється внутриматочно гормон потрапляє в органи-мішені, нодоза його настільки мала, що можливість системних побічних действіймінімальна. Для порівняння можна зазначити, що ця доза составляет2 / 3 і навіть менше від добової дози левоноргестрелу при прийомі міні-пили (30 мкг на добу) або при використанні норпланта (30 - 60 мкгв добу) [4]. При моніторуванні концентрацій левоноргестрелав плазмі крові показано, що рівні гормону вирівнювалися черезкілька тижнів після введення "Мирени" і підтримувалися довольностабільних значеннях протягом усього подальшого періоду іспользованіяконтрацептіва [5].

Левоноргестрел, що виділяється з резервуара, потрапляє в полостьматкі, звідки через мережу капілярів в базальному шарі ендометріямігрірует в системний кровотік. Вже через 15 хв після введення"Мирени" левоноргестрел можна визначити в плазмі крові. Максімальниеуровні гормону досягаються через кілька годин. У плазмі левоноргестрелглавним чином зв`язується з білком, що зв`язує статеві стероіди.Іменно цього процесу надається велике значення при об`ясненііметаболізма левоноргестрела [6].

Підвищені рівні глобуліну, що зв`язує статеві стероїди, ілевоноргестрела виявлені у жінок з ановуляторними циклами, що може служити поясненням придушення функції яєчників у цієїгрупи хворих. Локальне виділення левоноргестрелу обеспечіваеть високі концентрації в ендометрії. Рівні гормону в міометрій маткових трубах дуже низькі і не залежать від продолжітельностііспользованія "Мирени". Є дані про те, що на тлі застосування"Мирени" виділяється протеїн, що зв`язує інсуліноподібний факторроста-1, за рахунок чого відзначено зниження вплив останнього на ростендометрія [7].

ефекти системи

контрацептивний ефект "Мирени" заснований на комбінованому действііследующіх факторів: запобігання проліферації ендометрію і сгущеніецервікальной слизу, за рахунок чого сповільнюється проходження спермичерез цервікальний канал [8]. Крім того, "Мирена", Можливо, викликає реакцію на сторонній предмет, подібну реакції на введеніемедьсодержащей ВМС, що запобігає імплантації оплодотвореннойяйцеклеткі. вплив "Мирени" на функцію яєчників і гіпоталамо-гіпофізарнойсістеми незначно і слабо позначається на механізмі її контрацептівногодействія. Однак результати багатоцентрових досліджень в Європі [9] і в Китаї [10] показали, що у деяких жінок, які застосовували"Мірену", Спостерігається ановуляція.

На фоні "Мирени" залози ендометрія стають атрофічною, епітеліальниеклеткі неактивними, в стромі відбувається децидуальної реакція [10] .Ендометрій втрачає чутливість до естрадіолу яєчників. Сосудістиеізмененія в ендометрії полягають в потовщенні стінки артерій, зменшення числа спіральних артеріол і тромбозі капілярів [10] .Крім того, в ендометрії відзначається асептична воспалітельнаяреакція, яка характеризується підвищеною кількістю нейтрофілів, лімфоцитів, плазматичних клітин і макрофагів. Перечісленниеізмененія ендометрія відзначаються протягом трьох циклів після введення"Мирени" і в подальшому залишаються стабільними, а після удаленіявозвращаются до норми.

"Мирена" є високоефективним, довготривалим, безпечними оборотним методом контрацепції. За контрацептивної ефективності"Мирена" порівнянна з хірургічною стерилізацією, але в отличиеот останньої контрацептивний ефект "Мирени" повністю обратім.После видалення "Мирени" протягом 12 міс частота настання беременностейсоставляет 79,1 - 96,4% [11].

Клінічні дослідження

Результати порівняно дослідження "Мирени" і медьсодержащейBMC Nova-T показали, що ефективність "Мирени" вище, ніж у медьсодержащіхВМС (індекс Перля становить 0,1 і 1,6 відповідно) [12].

Клінічні дослідження "Мирени" охоплюють більше 10 000 жінок-лет.По їх результатами частота настання вагітності в перший годіспользованія "Мирени" становить 0 - 0,2%, а загальна частота за5 років - 0,5 - 1,1%. Індекс Перля при використанні "Мирени" напротязі 7 років склав 0,14 (12 000 жінок-років) [13]. Таким чином, застосування "Мирени" на сьогоднішній день є одним з весьмаеффектівних методів контрацепції.

після введення "Мирени" протягом 2 - 3 міс у жінок отмечаютсяперіодіческі повторювані нерегулярні кров`янисті виделеніяіз статевих шляхів. Однак в плином часу виділення зменшуються, а у частини жінок виникає аменорея. Це відбувається за рахунок сільногопрогестагенного впливу левоноргестрела на ендометрій, которийстановітся атрофічним. У деяких жінок аменорея настає напротязі перших місяців використання "Мирени", До кінця первогогода аменорея або мізерні менструальноподібні виділення отмечаютсяпрімерно у 20% пацієнток [3, 9]. До кінця 5-го року використання"Мирени", За даними деяких авторів, аменорея виявляється у 50% жінок [3, 9]. Зазначені порушення ритму кровотеч - наіболеечастие побічні прояви, через які деякі жінки прекращаютіспользовать "Мірену". Лікар перед тим, як ввести "Мірену", Долженоб`ясніть пацієнтці, що зміни менструального циклу оборотні, після видалення спіралі регулярність циклу відновлюється, іце не представляє небезпеки для її здоров`я.

"Мирена" поєднує в собі властивості як гормонального, таки внутриматочного контрацептивний засіб, що определяетспектр її побічних дій. Доза левоноргестрела мала (всего20 мкг), і лише в перші кілька місяців жінки можуть отмечатьте чи інші побічні явища, які, як правило, виражені незначітельно.В першу чергу це - набухання молочних залоз, поява акне, головні болі, зміни настрою, депресія. За нашими даними, побічні реакції зустрічаються у 10% жінок, переважно в теченіепервих 2 міс після введення ВМС.

"мажучі" кров`янисті виділення і оліго- аменорея також относятсяк побічних проявів, пов`язаних з дією левоноргестрелана ендометрій. Протягом першого місяця тривалість "мажущіхвиделеній" становить 8 - 9 днів, через 6 міс - від 1 до 4 днейв місяць, а потім вони припиняються. У частини жінок (10%) можетвознікать оліго- аменорея, яка є оборотною, тобто послеудаленія спіралі тривалість та інтенсивність менструальногоцікла стає колишньою.

Результати клінічних досліджень, що тривали більше 5 років, свідчать про те, що використання "Мирени" НЕ оказиваетвліянія на систолічний або діастолічний тиск і масу телаженщіни. Не було виявлено змін концентрації тригліцеридів, загального холестерину, ліпопротеїнів високої щільності, а також настройки параметрів коагуляції і активності печінкових ферментів у жінок, які використовували "Мірену" [9].

застосування "Мирени" дає більш високу ступінь захисту від внематочнойбеременності в порівнянні з іншими ВМС. У європейському многоцентровомісследованіі, в ході якого було проведено аналіз 5615 жінок-летс використанням "Мирени" і 2776 жінок-років із застосуванням медьсодержащейBMC Nova-T, Andersson і співавт. (1994) [12] привели наступні данниепо частоті позаматкової вагітності: 0,2 на 100 жінок-років для"Мирени" і 2,5 на 1000 жінок-років для BMC Nova-T. Використання"Мирени" сприяє зменшенню частоти запальних заболеванійорганов малого таза головним чином за рахунок підвищення вязкостіцервікальной слизу, що перешкоджає проходженню в порожнину маткіне тільки сперматозоїдів, але і патогенних мікроорганізмів. Поданим J. Toivonen і співавт. [14], частота запальних заболеванійорганов малого таза і ендометриту на фоні "Мирени" нижче, ніж прііспользованіі медьсодержащих ВМС.

оскільки в "мирний" міститься левоноргестрел, метаболічний можна порівняти з міні-пили, Норпланта або ін`єкційними контрацептивами (депо-провера). Підраховано, що виділення 20 мкг левоноргестрелав добу створює рівні гормону в крові і органах-мішенях нижче, ніж при використанні будь-якого іншого гестагенного методу контрацепції [4]. Ця доза становить лише дві третини і навіть менше від суточнойдози міні-пили (30 мкг на добу) або норпланта (60 мкг на добу) [4]. Тому деякі системні гормональні впливу при використанні"Мирени" виражені слабо, а іноді і зовсім відсутні.

Від самого початку "Мирена" була розроблена тільки як метод контрацепціі.Однако результати багатьох клінічних випробувань показали, що даннаясістема має цілу низку лікувальних властивостей. У основнометі лікувальні ефекти обумовлені специфічним впливом левоноргестрелана ендометрій.

Є дані про успішні результати лікування гиперполименореи [15-17] і використанні "Мирени" для захисту ендометрія при проведеніізаместітельной гормональної терапії естрогенами у жінок в перименопаузі [18].

У жінок з рясними і тривалими менструаціями нерідко вознікаетжелезодефіцітная анемія, а зменшення обсягу і тривалості менструальнойкровопотері на тлі "Мирени" призводить до збільшення рівня гемоглобінав крові і загальних запасів заліза в організмі у жінок з анемією [19]. Це підтверджується даними K. Andersson і G. Rybo [15], які в своїх дослідженнях показали, що після 3 міс використання"Мирени" відбувається зменшення обсягу крововтрати на 86%, а через1 рік - на 97%. При цьому середня концентрація гемоглобіну у женщінс гіперполіменорея підвищилася до 11 г / л через рік після введеніяВМС, а середня концентрація феритину в сироватці до 13,5 мкг / л.

У дослідженні J. Barrington [16] ВМС "Мирена" призначали женщінамс ідіопатичною гіперполіменорея і альгоменореєю, яким доцього лікарі рекомендували тільки хірургічне лікування в відегістеректоміі. Результати цього дослідження показали, що через9 міс від проведення хірургічного лікування відмовилися 82% женщінв зв`язку з повним зникненням гиперполименореи, крім того, 80% жінок відзначили значне зменшення симптомів альгоменореї, а у 56% пацієнток зникли симптоми передменструального синдрому.

Існують клінічні дані про те, що на тлі "Мирени" значітельноуменьшается вираженість симптомів передменструального синдрому [20].

У багатоцентровому дослідженні було продемонстровано, що нафоне використання "Мирени" відбувається значне уменьшеніечастоти захворювання міомою матки. У жінок же з міомою матки ееразмери через 6 - 18 міс використання "Мирени" зменшувалися [21].

Однією з перспектив для використання "Мирени" є її прімененіедля захисту ендометрія під час проведення замісної гормонотерапііестрогенамі [18]. У цих випадках головною перевагою цього средстваявляется відсутність менструальної реакції і системних побочнихявленій.

Інший перспективною можливістю для застосування "Мирени" являетсяее використання в комбінації з тамоксифеном при лікуванні ракамолочной залози [22]. В даний час тамоксифен досить шірокоіспользуется гінекологами і онкологами. Однак відомо, що, будучи частковим агоністом естрогенів, цей препарат може способствоватьповишенію ризику виникнення гіперплазії ендометрія. У цій связінекоторие вчені вважають, що використання "Мирени" целесообразноу пацієнток, які отримують лікування з приводу раку молочної залози.

Таким чином, ВМС "Мирена" є новим, перспектівнимметодом контрацепції і особливо показана жінкам з обільниміі хворобливими менструаціямі- пацієнткам, які мали побічні реакцііна комбіновані гормональні препарати, що містять естроген, жінкам, які страждають дисменореей.

"Мирена" не рекомендується як метод контрацепції першого виборамолодим родили жінкам, а також під час періоду лактації.

Протипоказаннями до застосування "Мирени" є:

вагітність або підозра на неї;
гострі хронічні запальні захворювання статевих органова загострення;
злоякісні пухлини матки або шийки матки;
маткові кровотечі з статевих шляхів нез`ясованої етіології;
аномалії розвитку матки, що заважають введенню спіралі;
гострий гепатит;
гострий тромбофлебіт або тромбоемболічні порушення.

техніка введення "Мирени" кілька відрізняєтьсявід техніки введення звичайних ВМС. Лікарю необхідно звернути увагуна те, що "Мирена" дещо більше в діаметрі через налічіярезервуара з гормоном, тому іноді потрібні декілька большеерасшіреніе цервікального каналу і локальна анестезія. "Мірену"можна вводити жінці в будь-який час менструального циклу (приусловии, що вагітність виключена), а також непосредственнопосле аборту, виробленого в I триместрі вагітності при отсутствііінфіцірованія. Після пологів "Мірену" рекомендують вводити не ранеечем через 6 тижнів.

Велике значення для підвищення прийнятності спіралі має консультірованіепаціенток. Жінку необхідно попередити про те, що в теченіепервих 2 міс можлива поява безболісних нерегулярних мажущіхкровяністих виділень з статевих шляхів, які в подальшому будутукорачіваться і зменшуватися в обсязі, а потім зовсім прекратятся.Следует пояснити пацієнтці, що тимчасове припинення менструаційне пов`язано з порушенням функції яєчників. Безумовно, важлива інформаціяо високу ефективність та надійність даного методу контрацепціі.Паціентке слід пояснити, що "Мирена" є оборотним методомконтрацепціі, і її використання не впливає на теченіепоследующіх вагітностей.

Обстеження жінки перед введенням ВМС "Мирена" включає: загальноклінічне (загальний огляд, вимірювання артеріального тиску), вагінальне дослідження, бактеріоскопіюотделяемого з піхви, УЗД геніталій. Через 1 міс після введення"Мирени" необхідно провести перший контрольний огляд женщіни.Второй огляд - через 3 міс, надалі досить ежегодногоосмотра.

Якщо протягом 6 тижнів після останньої менструації у паціенткіне було менструальної кровотечі, то слід виключити возможностьбеременності (визначення bХГ в сечі або в крові) або експульсіі"Мирени", Хоча і те, і інше зустрічається вкрай рідко.

Таким чином, внутрішньоматкова гормональна рилізинг-сістемаявляется одним з нових, високоефективних методів контрацепціі.Как і будь контрацептивний засіб, вона повинна застосовуватися в відповідність до показаннями і протипоказаннями, і як метод контрацепціі- індивідуально і конкретно для кожної пацієнтки з урахуванням її віку, супутніх захворювань, стану репродуктивної системи идругих особливостей жіночого організму.

література:

Speroff L., Darney PhD. A Clinical Gyde for Contraception, Williams and Wilkins, New York, USA, 1996, p. 199.
Newton J., Szoutagh F., Lebech P., Rowe A. A collaborativestudy of progesterone intrauterine device (Progestacert), FertilSteril 1979- 19: 575-89.
Xiao B., Zeng T., Shanchun W., Sun H., Xaio N. Effect of levonorgestrel-releasingintrauterine device on hormonal profile and menstrual patternafter long-term use, Contraception 1995- 51: 359-65.

Ji G., Shu-li W., Shang-chun W., Bo-ling, et al. Comparsionof the clinical perfomance, contraceptive efficacy and acceptabilityof levonorgestrel-releasing IUD and Norplant-2 implants in China.Contraseption 1990- 41 (5): 485-94.
Nilsson CG., Haukkamaa M., Vierola H., Luukkainen T. Tissueconcentrations of levonorgestrel in women using a levonorgestrel-releasingIUD. Clin Endocrinol 1982- 17: 529.
Bilian X., Liying Z., Mengchun J., Luukkainen T., AllonenH. Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies of levonorgestrel-releasingintrauterine device, Contraception 1990- 41: 353.
Rutanen E-M. IGF in endometrial function. Gynecol Endocrinol1998- 12: 2.
Ortiz ME., Croxatto HB. The mode of action of IUDs. Contraception1987- 36:37.
Sivin I., Stern J. International Committee for ContraceptionResearch, Health during prolonged use of levonorgestrel 20 g / dand the copper Tcu 380 Ag intrauterine contraceptive devices: a multicenter study, Fertil Steril 1994- 61:70.
Gu Zh., Zhu P., Luo H., Zhu Xi., Zhang Gu., Wu Sh. A morphometricStudy on the Endometrial Activity of Women Defore and AfterOne Year with LNG-IUD in Situ, Contraception 1995- 52: 57-61.
Andersson K., Batar I., Rybo G. Return to fertility afterremoval of levonorgestrel intrauterine device and Nova T., Contraception1992- 46: 575-84.
Andersson K., Odlind V., Rybo G. Levonorgestrel-releasingand copper-releasing (Nova T) IUDs durinf fine years of use.A randomised comparative trial, Contraception 1994- 49: 56-72.
Sivin I., Stern J., Coutinho E., Mattos CER, El Mahgoub S., Diaz S., Pavez M., Alvarez F., Brache V., Thevinin F., DiazJ., Faundes A., Diaz MM, McCarthy T., Mishell DR Jr., ShoupeD., Prolonged intrauterine contraception: A seven year randomizedstudy of the levonordestrel 20 mcg / day (Lng 20) and the copperT380Ag IUDs, Contraception 1991- 44: 473.
Toivonen J., Luukkanen T., Allonen H. Protective effect ofintrauterine release of levonorgestrel on pelvic infections: three years comparative experience of levonorgestrel with copper-releasingintrauterine devices, Obstet Gynecol 1991- 77: 261.
Andersson K., Rybo G. Levonorgestrel-releasing intrauterinedevice in the treatment of menorrhagis, Brit J. of Obstet Gynecol1990- 97: 697.
Barrington JW., Bowen-Simpkins P. The levonorgestrel intrauterinesystem in the management of menorrhagia, Brit J. of Obstet andGynecol 1997- 104: 614-6.
Bounds W., Robinson G., Kubba A., Guillebaud J. Clinical Experiencewith a levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive device (LNG-IUD) as a contraceptive and in the treatment of menorrhagia, Brit J. Fam Plan 1993- 19: 193- 4.
Andersson K., Mattsson L-A., Rybo G., Stadberg E. IntrauterineRelease of Levonorgestrel - A New Way of Adding Progestogenin Hormone Replacement Therapy, Obstet Gynecol 1992 79: 963-7.
Faundes A., Alvares F., Brache V., Tejada AS. The role ofthe levonorgestrel IUD in the prevention and treatment of irondeficienct anemia during fertility regulation, Int. J. GynecolObstet 1988- 26: 429-33.
Scholten PC., Schagen van Leeuwen JH., Christiaens GCML., Haspels AA. Perimenstrual symptoms with levonorgestrel Nova-Tand Multiload Cu250 intrauterine devices. In: Scholten P.C., ed. The levonorgestrel IUD. Clinical perfomance and impact onmenstruation. Thesis for PhD University of Utrecht, The Netherlands, 1989.
Singer A., Iiomi A. Successful treatment of fibroids usingan intrauterine progesterone device (abstract 14th World Congressof Gynecology and Obstetrics (FIGO), Montreal, Canada, 1994..
Neyen P., De Muylder X., Van Belle Y., Campo R., VanderickG. Tamoxifen and the uterus, BMJ 1994- 309: 1313-4.