Формування підшлункової залози у плода ембріогенез, морфогенез

Морфогенез підшлункової залози людини починається на 30-й день гестації. формування підшлункової залози спочатку супроводжується появою на протилежних поверхнях головного кишки дорсальній і вентральної панкреатичних нирок. У міру збільшення епітеліальних нирок відбувається формування деревовидної системи проток за рахунок їх прогресивного зростання і розгалуження.

Внаслідок подальшого зростання і обертання розвивається кишкової трубки дві панкреатичні нирки рухаються назустріч один одному і зливаються на терміні гестації близько 7 тижнів.

спочатку в залозі визначаються окремі ендокринні клітини, а потім формуються острівці підшлункової залози. На терміні гестації близько 20 тижнів в екзокринної частини підшлункової залози з`являються ознаки ферментативної активності. Власне секреція починається на 5-му місяці внутрішньоутробного розвитку, причому продукція кожного з ферментів має індивідуальні особливості.

Розвиток підшлункової залози являє собою один з класичних прикладів взаємодії епітелію і мезенхіми. Було продемонстровано, що для зростання і диференціювання підшлункової залози необхідна присутність мезенхіми, незважаючи на те що як ендокринні, так і екзокринні клітини формуються з ентодерми головного кишки.

При вивченні розвитку ізольованих ентодерми і мезенхіми в різних умовах культивування in vitro виявлено, що «за замовчуванням» йде диференціювання підшлункової залози, що призводить до утворення ендокринних клітин. У той же час для повноцінного органогенезу залози необхідно спільна дія позаклітинного матриксу та мезенхімних факторів.

дорсальная, або спинна, панкреатическая нирка розвивається в зоні, де експресія Shh пригнічується факторами, що продукуються дорсальній областю хорди. Здатність реагувати на регулюючі сигнали визначається початкової експресією ряду ентодермальних факторів, таких як HNF1b, HNF3a иb (FoxAl і FoxA2), HNF4a, HNF6, GATA4, GATA5 і GATA6. Деякі із зазначених факторів контролюють експресію панкреатодуоденальную гомеобоксов 1 (Pdx-1).

Препанкреатіческая ентодерми експрессірует два унікальних гена - pdx-1 і blх-9. Одним з найбільш ранніх ознак виникнення підшлункової залози є експресія клітинами панкреатичної нирки гена pdx-1. Клітини-попередники, які експресують ген pdx-1, дають початок усім клітинам підшлункової залози.

Встановлено, що різні фактори контролюють специфікацію спинного і вентрального відділів підшлункової залози, при цьому експресія blx-9 в дорсальній препанкреатіческой ентодермі передує експресії pdx-1. У мишей при відсутності Н1х-9 дорсальная препанкреатіческая ентодерми нездатна експресувати Pdx-1, внаслідок чого не формується дорсальная (спинна) панкреатическая нирка.

Вентральна (черевна) частину підшлункової залози при цьому характеризується формуванням всіх чотирьох типів гормонпродуцирующих клітин острівців Лангерганса, проте в значно меншій кількості.

Встановлено, що білок PDX-1 виробляється в епітелії дванадцятипалої кишки, розташованому в безпосередній близькості до панкреатическим нирках, а також в епітелії самих панкреатичних нирок. У мишей з делецией гена pdx-1 при нормальному розвитку всіх відділів шлунково-кишкового тракту і всього тіла в цілому підшлункова залоза не формувалася.

інша група дослідників, незалежно отримали мишей з нокаутом гена pdx-1, встановила, що дорсальная нирка підшлункової залози формувалася, проте її подальший розвиток припинялося. Дефект розвитку, пов`язаний з нокаутом гена pdx, обмежений епітелієм, в той час як мезенхимниє клітини за відсутності pdx диференціюються нормально.

Крім того, у мишей з нокаутом гена pdx найбільш проксимальний відділ дванадцятипалої кишки розвивався аномально: в ньому формувалися везикулярне структури, вкриті кубічнимепітелієм, а не ворсини з циліндричним епітелієм. Це свідчить про те, що pdx-1 впливає на диференціювання клітин на значно більшій площі, ніж область, з якої розвивається підшлункова залоза, що узгоджується з раніше позначеної зоною експресії зазначеного гена. Описана вроджена агенезія підшлункової залози у людини, пов`язана з делецией поодинокого нуклеотиду в гені pdx-1.

сигнальний шлях Notch визначає клітини, які повинні диференціюватися в ендокринні. Попередники ендокринних клітин тимчасово експресують нейрогеніна (ngn) 3, який блокується впливом сигнального шляху Notch. У мишей при відсутності ngn3 зникає здатність до формування будь-яких ендокринних клітин.

З іншого боку, надмірна експресія ngn3 призводить до диференціювання всієї тканини підшлункової залози в ендокринні клітини. Клітини, в яких експресія ngn3 блокується сигнальним шляхом Notch, трансформуються в екзокринні. Для остаточної диференціювання в екзокринні клітини необхідна присутність додаткового фактора - Р48.

У мишей з виключеною експресією Р48 відсутня екзокринна частина підшлункової залози, однак ендокринні острівці повністю сформовані. Експресія ngn3 визначає екзокринну функцію клітин, однак період розвитку і характер взаємодії з іншими головними чинниками, що визначають диференціювання чотирьох основних типів ендокринних клітин, залишаються невивченими. Більш детальний опис сучасних уявлень про молекулярні механізми розвитку підшлункової залози викладено в декількох оглядах.