Регуляція всмоктування заліза

Гомеостаз заліза підтримується завдяки механізму зворотного зв`язку між потребою організму в цьому мікроелементі і абсорбцією заліза в кишечнику. Відомі кілька факторів, що впливають на рівень кишкової абсорбції заліза:

1. загальні запаси заліза в організмі;
2. рівень ерітропоетіческой активності КМ;
3. концентрація Нb в еритроцитах;
4. зміст O₂ у крові;
5. рівень запальних цитокінів.

Кишкова абсорбція заліза збільшується при зменшенні запасів заліза в організмі, підвищення ерітропоетіческой активності, анемії або гіпоксемії. Навпаки, всмоктування заліза знижується в умовах запалення, що може бути причиною розвитку анемії. Надмірне всмоктування заліза щодо його запасів, наявних в організмі, є ознакою спадкового гемохроматозу (НГ). Апікальна мембрана диференційованого ентероциту, яка звернена в просвіт кишечника, спеціалізована для транспорту гема і неорганічного заліза в клітину.

Відео: Регуляторні та сигнальні речовини

Цей процес складається з декількох кроків:

1. перетворення Fe⁺³ в Fe⁺²;
2. апікальний захоплення;
3. збереження заліза в ентероціте або перенесення його до базолатеральной мембрані;
4. експорт заліза через базолатеральную мембрану в циркуляцію крові.

Ідентифіковано молекулярні учасники кожного з цих процесів. перетворення Fe⁺³ в Fe⁺² відбувається в щіткової каймі ентероциту за участю дуоденальної ферроредуктази. потім Fe⁺² транспортується через апикальную плазматическую мембрану ентероцита двовалентним переносником металу (DMT-1). Потрапило в ентероціт Fe⁺² може бути збережено внутрішньоклітинно як феритин (і виділятись в просвіт кишки, коли старіючий ентероціт слущивается) або перенесено через базолатеральную мембрану в кровоносне русло. Процес перенесення заліза через базолатеральную мембрану ентероцита здійснюється ферропортіном і підтримується ферроксідазной активністю гомолога церулоплазміну - гефестіна. Відомо, що при ЗДА відзначається підвищена продукція DMT-1, ферроредуктази і ферропортіна. Гемовое залізо всмоктується іншим, вельми ефективним шляхом, проте, молекулярні механізми транспорту цього заліза всередину ентероциту і далі все ще не встановлені. Описано також муцин-интегрин-мобілферріновий шлях надходження заліза в ентероціт.

Залізо, що потрапило в циркуляцію, зв`язується з трансферином і транспортується до місця використання та зберігання. Найбільша кількість заліза використовується в ЕРИТРОНУ для синтезу гемоглобіну, що обумовлено високим рівнем експресії ТФР 1 на кістковомозкових ЕКП.

Старіючі еритроцити піддаються фагоцитозу макрофагами. Вивільнені при розпаді гемоглобіну залізо знову експортується з макрофагів в кровоносне русло за допомогою ферропортіна, схожого на дуоденальний ферропортін, експрессіруемий в дванадцятипалій кишці.

Гепатоцити також депонують залізо, отримуючи його з портальної крові. У разі підвищення потреби в залозі, воно експортується з гепатоцита так само за участю ферропортіна. Ферропортін-опосередковане виділення заліза з ентероцитів, макрофагів і гепатоцитів є визначальним фактором гомеостазу заліза.

Відео: біохімія-обмін вуглеводів

Шляхи сигналізації та молекулярні компоненти, залучені в складні механізми всмоктування заліза, довгий час залишалися невідомими. Передбачалося існування гормонів, що регулюють гомеостаз заліза і забезпечують взаємодію між процесами всмоктування, повторної переробки і збереження заліза в депо. Відкриття гепцідіна показало важливу роль гепатоцита в розпізнаванні стану запасів заліза в організмі і модуляції ферропортін-опосередкованого вивільнення внутрішньоклітинного заліза.

гепцідін

У 2001 р Park і співавт. в ході досліджень з вивчення антимікробних властивостей різних біологічних рідин людини повідомили про виділення з сечі людини нового пептиду, який назвали «гепцідін» (hepcidin). Назва нового пептиду було отримано шляхом комбінації двох слів: hepar (лат. - Печінку - місце синтезу пептиду) і cidin (лат. - Знищувати - підкреслює антимікробні властивості білка). Пізніше було показано, що синтез гепцідіна відбувається і в тубулярной системі нирок. Krause і співавт. незалежно від Park і співавт. отримали схожий пептид з ультрафильтрата плазми і назвали його LEAP1.

Порушення регуляції продукції гепцідіна може мати значення для розвитку, як мінімум, двох патологічних станів: НГ і анемії хронічних хвороб (АХБ). Експресія гепцідіна при НГ є невідповідно низькою рівнем запасів заліза, тоді як при запальних захворюваннях рівень гепцідіна підвищений. При НГ відзначається підвищена кишкова абсорбція заліза і недостатній рівень заліза в клітинах ММС в поєднанні з підвищеним насиченням залізом циркулюючого трансферину. Гепатоцити стають перевантаженими залізом, переважно тому, що поглинання позаклітинного заліза з циркуляції перевищує ферропортін-опосередкований експорт внутрішньоклітинного заліза з гепатоцита. Навпаки, при АХБ затримка заліза в ентероцитах, гепатоцитах і макрофагах призводить до значного зниження насичення трансферину залізом, залізодефіцитна еритропоезу (ЖДЕ) і розвитку анемії запалення. Таким чином, дією гепцідіна можна пояснити порушення метаболізму заліза при НГ і АХБ.

Метаболізм заліза знаходиться під значним впливом інших генетичних факторів. Більшість пацієнтів з НГ є гомозиготними по p. Cys282Tyr-мутації в HFE-гені. І хоча майже всі вони мають підвищення середнього рівня сироваткового феритину - індивідуальні варіації досить великі. HFE-мутація є найчастішою, але не єдиною успадковане причиною перевантаження залізом. Крім HFE, мутації інших генів можуть приводити до зниженого синтезу гепцідіна і до клінічного НГ. Один з цих генів - ТФР 2, який кодує експресію трансферрінових рецептора 2 типу, сильно експресувати на гепатоцитах. Вважається, що ТФР 2 може діяти як «сенсор» рівня циркулюючого заліза і таким чином впливати на експресію гепцідіна. Іншої такої ген - HJV (гемоювелін), - який мутований у більшості пацієнтів з юнацьким НГ. HFE, ТФР-2 і HJV можуть регулювати експресію гепцідіна. Поліморфізм цих генів може призводити до виявлення різних варіацій показників метаболізму заліза. Молекулярні механізми впливу зазначених генів на експресію гепцідіна невідомі.

Є дані про те, що гепцідін також здатний пригнічувати ерітропоетіческую активність КМ в умовах зниженої продукції ЕПО шляхом зниження експресії антиапоптотического протеїну pBad і пов`язаної з цим індукцією апоптозу колонієутворюючих ЕКП. Таким чином, гепцідін може прямо впливати на еритроїдні клітини-попередники, знижуючи поріг їх чутливості до ЕПО. У свою чергу, ДЖ і підвищена ерітропоетіческая активність КМ знижують продукцію гепцідіна до дуже низького рівня. Навіть однократна ін`єкція рчЕПО значно знижує концентрацію гепцідіна в сироватці вже через 24 години. Але ЕПО, мабуть, не є прямим регулятором продукції гепцідіна. Механізми, шляхом яких еритропоез негативно впливає на продукцію гепцідіна, неясні. Як медіаторів такого впливу можуть розглядатися невідомі розчинні фактори еритроїдних кістковомозкових клітин і зниження концентрації циркулюючого або депонированного заліза. Гіпоксія може пригнічувати продукцію гепцідіна прямо через ДІФ або через підвищення продукції ЕПО і сязано з цим посилення еритропоезу.