Терапія-

Виразкова болезньжелудка і дванадцятипалої кишки - захворювання людини, ізвестниеуже кілька сотень років. Вирішальні кроки для розуміння язвеннойболезні і розробки дієвого лікування були зроблені относітельнопоздно - в останню чверть XX століття. Уточнення молекулярнихмеханізмов кислотної продукції і її регуляції, розробка новихклассов лікарських препаратів, в першу чергу антисекреторних, можливість візуалізації ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальнойслізістой оболонки за допомогою гнучких ендоскопів, створення техніческойбази для малоінвазивної ендоскопічної хірургії та відкриття Helicobacterpylori - всі ці досягнення послужіліфундаментом для докорінної зміни лікарської тактики, а головне-поліпшили якість життя хворого на виразкову хворобу.
Контроль кислотної продукції і ерадикація інфекціїH.pylori є в даний час найбільш дієвими лечебнимімеропріятіямі при виразковій хворобі. Зупинимося на них докладніше.
Класична формула початку XX століття "немає кислоти-ні виразки" не втратила своєї актуальності. Розшифровка механізмаработи парієтальних клітин і регуляції секреції кислоти позволілісоздать нові класи лікарських препаратів, що діють намолекулярном рівні і втручаються в інтимні внутріклеточниепроцесси. Завдяки клінічних досліджень було встановлено, що між загоєнням виразки і здатністю лікарських препаратовподавлять кислотність існує пряма залежність. Зажівленіеязви детерміновано не тільки тривалістю призначення антісекреторнихагентов, але і їх здатністю "утримувати" інтрагастральний рНвише 3 протягом заданого часу. Проведений метааналіз позволілустановіть, що виразка дванадцятипалої кишки заживе за 4 недв 100% (!) Випадків, якщо підтримувати інтрагастрального рН више3 протягом 18-20 год в теченіесуток [3].
Таблиця 1. Блокатори Н₂-рецепторів гістаміну - "золотий стандарт"антісекреторнойтерапіі

Незважаючи на те, що у хворих на виразкову хворобу шлунка відзначаються помірні показателіжелудочной секреції, антисекреторна терапія обов`язкова і дляніх. Виразка шлунка характеризується більш повільним загоєнням, ніж дуоденальна. Тому застосування антисекреторних препаратовдолжно бути більш тривалим. Якщо в клінічних ісследованіяхпо стандартному протоколу, як правило, езофагогастродуоденоскопіядля контролю загоєння виразки призначається через 2и потім 4 тижнів терапії, то для контролю загоєння виразки шлунка-через 4 і 8 тижнів терапії. Передбачається, що ми маємо право ожідатьрубцеванія виразки шлунка в 100% випадків, якщо інтрагастральнийрН підтримується вище 3 протягом 18 год на добу в теченіеоколо 8 тижнів [3].
Таблиця 2. Інгібітори протонної помпи - новий клас

антисекреторних препаратів

Домогтися такогоконтроля кислотної секреції вдалося завдяки блокаторів Н₂-рецепторів гістаміну парієтальних клітин (табл. 1). Етіпрепарати істотно впливають на перебіг виразкової хвороби: скорочуються терміни рубцювання виразки, збільшується частота зажівленіяязв, зменшується число ускладнень захворювання. Ранітидин - наіболеешіроко використовується противиразковий засіб - став "золотим стандартом"терапії виразкової хвороби.
Таблиця 3. Антисекреторний ефект інгібіторів протонної помпипосле 5 днів лікування (по H.E.Scholtz і співавт., 1995)

Таблиця 4. Загоєння дуоденальнойязви при лікуванні омепразолом і ранитидином (в%) (по результатамдвойних сліпих досліджень)

Еффектівностьантагоністов Н₂-рецепторовгістаміна обумовлена в першу чергу їх ингибирующим действіемна секрецію кислоти. Антисекреторний ефект циметидину продолжаетсядо 5 годин після прийому препарату, ранітидину - до 10 год, фамотидина, нізатідіна і роксатідін - 12 год.
При обостренііязвенной хвороби ранітидин призначають в дозі 300 мг на добу (однократновечером або 2 рази на добу по 150 мг), при дуоденальної виразці обичнона 4 тижнів, при виразці шлунка на 6 - 8 тижнів. Фамотидин призначають у дозі 40 мг на ті ж терміни. Надалі для попередження ранніхрецідівов захворювання доцільно продовжити прийом поддержівающейдози препарату - 150 мг для ранитидина або 20 мг для фамотидина.
Таблиця 5. Загоєння виразки шлунка при лікуванні омепразоломі ранитидином (в%) (за результатами подвійних сліпих досліджень)

Многочісленниеклініческіе випробування показали, що зникнення болів і діспепсіческіхявленій при загостренні виразкової хвороби настає через 2 недпріема ранитидина. За 4 тижні терапії ранітидином (300 мг на добу) дуоденальні виразки заживають в 79-82% випадків, за 6 тижнів - в 90-95% .За 8 тижнів терапії ранітидином рубцюються 85-90% виразок шлунка. Стольже високі показники отримані і при лікуванні іншими современниміантагоністамі Н₂-рецепторовгістаміна.
Таблиця 6. Загоєння виразки, рефрактерної до терапії Н₂-блокаторамірецепторов гістаміну, при лікуванні омепразолом 40 мг (по R.Carlssonі співавт., 1986), в%

На відміну від циметидину (першого з допущених до клінічного використання блокаторовН₂-рецепторів гістаміну) більш сучасні препарати цієї групи характеризуються мінімумомпобочних ефектів навіть при надзвичайно тривалому прийомі (10-15років).
Таблиця 7. Схеми ерадикаційної терапії інфекції H. Pylori (по [1])

"

Мал. Результати многоцентровихдвойних сліпих рандомізованих випробувань потрійної терапії пріязвенной хвороби шлунка (GU-MACH, по P.Malfertheiner і співавт., 1997) і при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки (DU-MACH, по S.J.O.Veldhuyzen van Zanten і співавт., 1999). Лікування проводіліомепразолом (О) або семиденний схемами омепразол 40 мг, кларітроміцін500 мг і метронідазол 800 мг (О40С500М8000) і омепразол 40 мг, амоксицилін 2000 міліграма і кларитроміцин 1000 мг (О40С1000А20000) .Обозначенія: GU - виразкова хвороба шлунка, DU - виразкова болезньдвенадцатіперстной кишки , Hp- -% хворих з ерадикацією H.pylori, H -% хворих з зажівшей виразкою після 4 тижнів лікування, R-% хворих з рецидивом виразкової хвороби через півроку спостереження.

Новим кроком у боротьбі з кислотозалежних захворювань стали інгібітори Н⁺,До⁺-АТФазипаріетальних клітин - ферменту, власне забезпечує переносіонов водню з парієтальної клітини в просвіт шлунка (табл.2). Ці похідні бензимідазолу утворюють міцні ковалентниесвязі з сульфгідрильними групами протонної помпи і назавжди виводятее з ладу. Секреція кислоти відновлюється тільки тоді, коли синтезуються нові молекули Н⁺,До⁺-АТФази. Таким чином, здійснюється найпотужніше медікаментозноеінгібірованіе шлункової секреції на сьогоднішній день.
Всі похідні бензимідазолу забезпечують длітельнийперіод часу протягом доби, коли значення рН стають благопріятнимідля загоєння виразки шлунка або дванадцятипалої кишки (табл.3). Наслідком такого активного зниження кислотної продукції являетсяпоразітельная клінічна ефективність цих препаратів, прічемрезультати подвійних сліпих випробувань показали, що і омепразол, і лансопразол, і пантопразол перевершують різні антагоністиН₂-рецепторів гістамінаі за швидкістю купірування симптомів виразкової хвороби, і по частоті швидкості загоєння виразкового дефекту. Дані деяких такіхіспитаній продемонстровані в табл. 4 і 5 на прикладі омепразола.Следует відзначити, що якщо відсоток загоєння дуоденальної язвиза 4 тижнів терапії Н₂-блокаторамірецепторов гістаміну і інгібіторами протонної помпи іноді неимеет статистичних відмінностей (він високий в обох групах), то пріоценке результатів 2-тижневого лікування "пальма першості" опиняється на похідних бензимідазолу. Така ж тенденція має місце ІПРІ виразкової хвороби шлунка.
Якщо загострення виразкової хвороби не має яких-лібоособенностей (наприклад, супутній важкий рефлюкс-езофагіт), то призначення тієї чи іншої групи препаратів рівноцінно. Паціентіз міркувань економії може віддати перевагу Н₂-блокаторамрецепторов гістаміну, вартість яких, як правило, нижче, чемпроізводних бензимидазола. Однак є група пацієнтів, которимнеобходіми інгібітори протонної помпи. Справа в тому, що у небольшогопроцента хворих виразкова хвороба не піддається терапії Н₂-блокаторамірецепторов гістаміну. У випадках рефрактерності до терапії антагоністаміН₂-рецепторів гістамінапоказана висока ефективність і омепразолу, і лансопразола, іпантопразола. У табл. 6 наведені результати застосування омепразолау хворих з ендоскопічно підтвердженими дуоденальної виразкою (загоєння не досягнуто на фоні попереднього лікування ціметідіномілі ранитидином в середньому протягом 32 тижнів), виразкою шлунка (безуспешнийкурс антагоністів Н₂-рецепторів в середньому склав 29 тижнів) і виразкою анастомозу (невдалий курс антагоністів Н₂-рецепторів в середньому склав 46 тижнів).
За допомогою Н₂-блокаторів рецепторів гістаміну та інгібіторів протоннойпомпи лікар може вирішити всі проблеми хворого на виразкову хворобу, за винятком однієї. Ці препарати швидко полегшують самопочуття, ліквідують болю і диспепсичні розлади, в найкоротші срокізажівляют виразку. Однак вони не звільняють хворого від наступленіяочередного загострення захворювання. Навіть постійний прийом поддержівающіхдоз препарату не дає 100% гарантії безрецидивного перебігу язвеннойболезні. Припинення підтримуючої терапії, як правило, означаетнаступленіе нового загострення.
Найважливіший результат ерадикації H.pylori- зниження частоти рецидивів виразкової хвороби. У хворих язвеннойболезнью шлунка і дванадцятипалої кишки після успішної терапііінфекціі H.pylori обостреніязаболеванія протягом наступних років спостерігаються не частіше чем5% в рік, в той час як звичний плин (наприклад, дуоденальнойязви) протягом року спостереження характеризується рецидивами в 50-80% випадків.
H.pylori - встановлена причина хронічного гастриту (которийпо більш раннім класифікацій називали хронічним гастрітомтіпа В). Зараження цим мікроорганізмом призводить до появи воспалітельногоінфільтрата в слизовій оболонці шлунка (що було доведено иу добровольців, і в дослідах на тваринах). виявлення H.pyloriзавжди супроводжується морфологічними ознаками гастриту (нейтрофільнаяінфільтрація епітелію і власної пластинки слизової оболонки, що відображає активність гастриту, і мононуклеарная інфільтрація) .Після ерадикації інфекції ці морфологічні ознаки ісчезают.Такім чином, хронічний гастрит неатрофіческій ізлечіваетсяпосле знищення H.pylori. Етіологічне значення H.pylori для хронічного гастрітаопределяет найважливіше місце мікроорганізму в патогенезі язвеннойболезні. Цитокіни клітин запального інфільтрату грають важнейшуюроль в пошкодженні слизової оболонки шлунка. при адгезії H.pylori до епітеліоцитів вони відповідають продукцією цілого ряду цитокінів, в першу чергу інтерлейкіну-8. У вогнище запалення з кровеноснихсосудов мігрують лейкоцити. Активовані макрофаги секретіруютінтерферон g і фактор некрозу пухлини, що привертає очередниеклеткі, які беруть участь у запальній реакції. Метаболіти актівнихформ кисню нейтрофілів надають шкідливу дію нажелудочний епітелій. Слизова оболонка стає більш чувствітельнойк агресивного впливу кислотно--пепсіческіе фактора.
В останні роки розшифровані деякі молекулярниемеханізми, пов`язані з присутністю бактерії і ослабляють репаратівнуюрегенерацію шлунковогоепітелію, так що інфекція H.pyloriпризводить до уповільнення загоєння гастродуоденальних виразок. Виявилося що H.pylori безпосередньо пов`язаний c факторами агресії при язвеннойболезні. H.pylori,можливо, безпосередньо, а можливо, і опосередковано через цітокінимоноцітов і лімфоцитів запального інфільтрату призводить кдісгармоніі "у взаєминах" G-клітин, що продукують гастрин, і D-клітин, що продукують соматостатин, які відіграють найважливішу рольв регуляції функціонування парієтальних клітин. Гіпергастірінеміявизивает наростання маси парієтальних клітин і підвищення кіслотнойпродукціі. ерадикація H.pylori супроводжується значним зниженням рівня сивороточногогастріна і кислотної продукції.
Незважаючи на те, що значення H.pyloriяк патогена ще до кінця не ясно, наявні на сьогоднішній деньнаучние дані однозначно вказують на необхідність унічтоженіямікроорганізма і при виразковій хворобі шлунка, і при язвеннойболезні дванадцятипалої кишки, причому і при загостренні, і вчасно ремісії захворювання. Антігелікобактерного лікування імеетсовершенно конкретну мету - знищення H.pylori, але так як таким чином усувається один з ведущіхфакторов патогенезу виразкової хвороби, і в ерадикаційної схемивключени препарати, відомі своєю противоязвенной активністю (наприклад, інгібітори протонної помпи), воно вирішує й інші питання, що виникають при цьому захворюванні: купірування виразкової симптоматики, рубцювання виразки, профілактику ускладнень. Можливість предупредітьрецідіви виразкової хвороби висуває ерадикацію інфекції H.pyloriна перше місце в лікуванні цього захворювання. Незважаючи на разниемненія, існуючі в літературі, автор вважає целесообразнимпрі загостренні виразкової хвороби після семиденного антібактеріальногокурса продовжити лікування, наприклад, антисекреторними препаратами.
У зв`язку з тим, що антігелікобактерного леченіенаходітся в процесі розробки і вдосконалення, для практіческогоздравоохраненія воно повинно бути строго стандартизовано: у многіхевропейскіх країнах і в США розроблено рекомендації для лікарів, точно встановлюють препарати, дози і тривалість їх прімененіядля ерадикації бактерії. Основні вимоги до ерадікаціоннойтерапіі - це здатність в контрольованих дослідженнях знищуватиH.pylori як мінімумв 80% випадків-рідкість побічних ефектів (скасування схеми через запобочних ефектів допустима менш ніж в 5% випадків) - еффектівностьпрі тривалості курсу не більше 7-14 днів (що важливо з точкизрения вартості лікування і його безпеки).
Схеми антигелікобактерної терапії, утвержденниеРоссійской гастроентерологічної асоціацією, включені в "Рекомендациипо діагностики та лікування інфекції Helicobacter pylori у взрослихпрі виразкової хвороби желудкаі дванадцятипалої кишки" (Табл. 7) [1]. Схеми ерадікаціоннойтерапіі включені як обов`язкові для лікування виразкової болезнісогласно "Стандартам (протоколам) діагностики та лікування больнихс захворюваннями органів травлення", Затвердженим наказом МінздраваРФ [2].
В даний час рекомендуються комбінації ізтрех і навіть чотирьох ліків, причому антігелікобактерним действіемобладают не тільки власне антибіотики, але і "базисні" препаратисхеми. Найдовший термін використовується в клінічній практікесочетаніе солей вісмуту, в першу чергу субцитрата коллоідноговісмута з тетрацикліном і метронідазолом. всі компоненти "класичної"потрійної терапії ефективні при низьких значеннях рН (тобто в звичайнихумовах шлунка). Субцитрат колоїдного вісмуту володіє не толькоцітопротектівним у відношенні епітеліоцитів ефектом, але і бактеріцідним.Соль вісмуту запобігає адгезію H.pyloriдо поверхні епітелію, утворює комплекси-депозити на бактеріальнойстенке і в Периплазма, пригнічує уреазу, каталазу і фосфоліпазу мікроорганізму, що порушує його жізнедеятельность.Комбінація "класичної" потрійної терапії з інгібітором протоннойпомпи називається "квадротерапія" і розглядається як наіболеемощная схема в антігелікобактерного арсеналі лікаря. Рекомендуетсяназначать Квадротерапії в разі попередньої невдачі ерадикаціїH.pylori.
для знищення H.pyloriв поєднанні з антибіотиками використовують і Н₂-гістаміноблокатори, і новий комбінований препарат ранітідіна- ранітидин вісмут цитрат.
В даний час оптимальними вважають схеми, базисним препаратом в яких виступають блокатори H⁺,K⁺-АТФазипаріетальних клітин. Найсильніші інгібітори шлункової секреції, вони створюють оптимальні умови для реалізації ефекту антібактеріальнихкомпонентов схеми. Крім того, їм притаманні і власне антігелікобактерниесвойства: в дослідах in vitro показано, що мінімальна інгібірующаяконцентрація щодо H.pyloriдля інгібіторів протонної помпи порівнянна з такою солей вісмуту.
Для того щоб уточнити значення потрійної терапії лікуванні виразкової хвороби, розглянемо результати рандомізованих, подвійних сліпих, багатоцентрових випробувань, в яких оценіваліне тільки відсоток знищення H.pylori, але і швидкість загоєння виразки, і частоту ранніх рецідівовязвенной хвороби дванадцятипалої кишки (дослідження DU-MACH, 146 хворих) і шлунка (GU-MACH, 160 хворих) (див. рис.). Омепразол40 мг при виразковій хворобі шлунка і 20 мг при виразковій болезнідвенадцатіперстной кишки використовували в якості монотерапії вгруппе порівняння. Схеми семиденної потрійної терапії були наступні: омепразол 40 мг в поєднанні з кларитроміцином 500 мг і метронідазолом800 мг або зкларитроміцином 1000 мг та амоксициліном 2000 мг.После закінчення тижневого курсу продовжували лікування омепразолом20 мг при виразковій хворобі дванадцятипалої кишки до 4 тижнів, при виразковій хворобі шлунка до 4, 8 або 12 тижнів в зависимостиот рубцювання виразки. Відсоток ерадикації і в DU-MACH, і в GU-MACHотвечал вимогам, що пред`являються до антигеликобактерной терапіі.Следует звернути увагу, що практично у всіх хворих дуоденальниеязви зажили при контролі через 4 тижні. Виразки шлунка через 4 недзажілі у всіх групах в 80% випадків, а через 8 і 12 тижнів паціентис зажівшімі виразками склали у всіх групах 95%. При спостереженні протягом півроку хворі, успішно проліковані від інфекції H.pylori, знаходилися в ремісії виразкової хвороби, в той час каксреді хворих, які отримували тільки омепразол або з персистенцієюH.pylori після неудачногокурса лікування, ранні рецидиви спостерігалися досить часто -до 50% при дуоденальної локалізації виразки. Таким чином, антігелікобактернаятерапія за підтримки антисекреторних препаратів дає возможностьуспешного лікування загострення виразкової хвороби і предотвращаетрецідіви захворювання.
Яке місце хірургічного лікування при язвеннойболезні? Вражаючі успіхи медикаментозного лікування оставіліза хірургами лише ускладнені форми захворювання. Акцент і в етомслучае робиться на малоінвазивної хірургію - зупинка желудочногокровотеченія за допомогою ендоскопічного методу широко распространена.Лапароскопіческіе маніпуляції при перфоративного виразці широко обсуждаютсяв літературі. При неускладненому перебігу захворювання лише в случаеполной рефрактерности виразкової хвороби до сучасного леченіюставітся питання про проведення лапароскопічної високоселектівнойваготоміі.
література:
1. Рекомендації з діагностики та лікування інфекцііHelicobacter pylori у дорослих при виразковій хворобі шлунка ідвенадцатіперстной кишки. // Росс. журн. гастроентерології, гепатології, колопроктології 1998- VIII (1): 105-7.
2. Стандарти (протоколи) діагностики та леченіябольних із захворюваннями органів травлення. // Довідкове руководстводля лікарів "Р-ЛІКАР". Додаток до журналу "Ремедиум. Журн. про россійскомринке ліків" 1999- 3: 12-7.
3. Modlin I.M., Sachs G. Acid related deseases: biology and treatment. - Schnetztor-Verlag GmbH D-Konstanz, 1998-197-241.