Терапія-сучасні підходи до лікування виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки

Історіческіеетапи лікування виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кішкіотражают не тільки соціальну значущість захворювання, але і развітіенаучного прогресу, який озброїв сучасних лікарів мощниміпротівоязвеннимі препаратами (табл. 1). Важливо відзначити, що в нашідні деякі лікувальні підходи втратили свою значимість, другіенашлі певну "нішу" серед різних методів лікування, треті, власне, і визначають сучасний рівень лікування виразкової хвороби.

Контроль над шлункової кислотної продукцією - краеугольнийкамень лікування виразкової хвороби. Класична формула началаXX століття "немає кислоти - немає виразки" не втратила своєї актуальності, найбільш ефективні групи лікарських препаратів за своїм механізмудействія спрямовані на боротьбу з кислотністю.

антацидні препарати

Антацидні препарати були ізвестниеще в далекій давнині. Ця група ліків, які уменьшаюткіслотность шлункового вмісту за рахунок хімічного взаімодействіяс кислотою в порожнині шлунка. В даний час перевагу отдаетсяневсасивающімся антацидам, які представляють собою относітельнонерастворімие солі слабких основ. Невсасивающіеся антациди, як правило, містять суміш гідроксиду алюмінію і гідроксідамагнія (Алмагель, Маалокс) або представляють собою фосфат алюмінію (Фосфалюгель). На відміну від всмоктуються антацидів (сода), уних набагато менше побічних ефектів. Вони взаємодіють з солянойкіслотой, утворюючи невсасивающіеся або слабо всмоктуються солі, тим самим збільшується рН всередині шлунка. При рН більше 4 сніжаетсяактівность пепсину, і він може адсорбуватися деякими антацідамі.Кіслотная продукція при виразці дванадцятипалої кишки колеблетсямежду 60 і 600 мекв / добу, у двох третин хворих - між 150 і 400мекв / сут. Загальна добова доза антацидів повинна бути по нейтралізующейспособності в межах 200-400 мекв, при виразковій хворобі шлунка-60 - 300 мекв.

Розшифровка механізму роботи парієтальних клітин і регуляціісекреціі кислоти дозволили створити нові класи лекарственнихпрепаратов. Секреція соляної кислоти знаходиться під стімулірующімконтролем трьох класів рецепторів парієтальної клітини: рецепторовацетілхоліна (М), гістаміну (Н₂), Гастрину (G). Путьфармакологіческого впливу на мускаринові рецептори оказалсяісторіческі найбільш раннім. Неселективні М-холіноблокатори (атропін) і селективні М₁-антагоністи (пірензепін) утратілісвое значення в лікуванні виразкової хвороби з прогресом лекарственнихпрепаратов інших класів, що діють на молекулярному рівні, які втручаються в інтимні внутрішньоклітинні процеси і обеспечівающіхболее потужний антисекреторний ефект.

блокатори Н₂-рецепторовгістаміна

Завдяки клінічним ісследованіямбило встановлено, що між загоєнням виразки і здатністю лекарственнихпрепаратов придушувати кислотність існує пряма завісімость.Зажівленіе виразки детерміновано не тільки тривалістю назначеніяантісекреторних агентів, але і їх здатністю "утримувати" інтрагастральнийрН вище 3 протягом заданого часу. Проведений метааналізпозволіл встановити, що виразка дванадцятипалої кишки зажіветза 4 тижні в 100% (!) Випадків, якщо підтримувати інтрагастральнийрН вище 3 протягом 18-20 годин протягом доби.

Незважаючи на те, що у хворих на виразкову хворобу шлунка наблюдаютсяумеренние показники шлункової секреції, антисекреторна терапіяобязательна і для них. Виразка шлунка характеризується більш медленнимзажівленіем, ніж дуоденальна. Тому тривалість назначеніяантісекреторних препаратів повинна бути більше (до 8 тижнів). Передбачається, що ми маємо право очікувати рубцювання виразки шлунка в 100% випадків, якщо інтрагастральний рН підтримується вище 3 протягом 18годин на добу протягом близько 8 тижнів.

Домогтися такого контролю кислотної секреції вдалося благодаряблокаторам Н₂-рецепторів гістаміну парієтальних клеток.Еті препарати істотно вплинули на перебіг виразкової хвороби: скоротилися терміни рубцювання виразки, збільшилася частота зажівленіяязв, зменшилася кількість ускладнень захворювання.

ранітидин при загостренні виразкової хвороби назначаетсяв дозі 300 мг на добу (одноразово ввечері або 2 р / сут по 150 мг), при дуоденальної виразці зазвичай на 4 тижні, при виразці шлунка на6-8 тижнів. Для попередження ранніх рецидивів захворювання целесообразнопродолжіть прийом підтримуючої дози ранітидину 150 мг / сут.

Фамотидин (Квамател) - Застосовується в меншій суточнойдозе, ніж ранітидин (40 і 300 мг відповідно). Антісекреторнаяактівность препарату становить більше 12 годин при однократномпріеме. Фамотидин призначається в дозі 40 мг на ті ж терміни, щоі ранітидин. Для профілактики рецидивів виразкової хвороби шлунка-20 мг / сут.

Особливе значення мають блокатори Н₂-рецепторів гістамінапрі терапії кровотеч з верхніх відділів шлунково-кишковоготракту. Їх ефект обумовлений пригніченням продукції хлорістоводороднойкіслоти і опосередкованим зменшенням фібринолізу. При массівнихкровотеченіях перевагу мають препарати з парентеральними формамівведенія (Квамател).

Ефективність антагоністів Н₂-рецепторів гістамінаобусловлена, в першу чергу, їх інгібуючу дію на секреціюкіслоти. Антисекреторний ефект циметидину триває до 5 часовпосле прийому препарату, ранітидину - до 10 годин, фамотидина, нізатідіна і роксатідін - 12 годин.

Інгібітори протонної помпи

Новим кроком у створенні антісекреторнихпрепа ратов стали інгібітори Н +, К + -АТФази парієтальних клітин ферменту, власне, забезпечує перенесення іонів водородаіз парієтальної клітини в просвіт шлунка. Ці похідні бензімідазолаобразуют міцні ковалентні зв`язки з сульфгідрильними группаміпротонной помпи і назавжди виводять її з ладу. Секреція кіслотивосстанавлівается тільки тоді, коли синтезуються нові молекулиН +, К + -АТФази. Найпотужніше медикаментозне пригнічення желудочнойсекреціі на сьогоднішній день забезпечується саме цієї группойпрепаратов. У цю групу входять препарати: омепразол (Гастрозол), Пантопразол, лансопразол і рабепразол.

Похідні бензімідазолу утримують значення рН в інтервалі, сприятливому для загоєння виразки шлунка або дванадцятипалоїкишки протягом тривалого періоду часу за 1 добу. Послеоднократного прийому стандартної дози інгібітору протонної помпирН вище 4 утримується протягом 7-12 годин. Наслідком стольактівного зниження кислотної продукції є поразітельнаяклініческая ефективність цих препаратів. Дані многочісленнихклініческіх випробувань щодо терапії омепразолом наведеної таблиці 2.

антігелікобактерная терапія

Паралельно з розробками антісекреторнихпрепаратов останньої генерації йшло накопичення наукових даних іклініческого досвіду, які свідчили про вирішальному значенііміроорганізма Helicobacter pylori в патогенезі виразкової болезні.Леченіе, яке дозволяє знищити H.pylori, ефективно не тільки в загоєнні виразки, а й в запобіганні рецидивів заболеванія.Такім чином, стратегія лікування виразкової хвороби з помощьюерадікаціі інфекції H.pylori володіє незаперечною преімуществомперед усіма групами противиразкових препаратів: ця стратегіяобеспечівает тривалу ремісію захворювання, можливо і полноеізлеченіе.

Антігелікобактерная терапія добре вивчена відповідно состандартамі доказової медицини. Велика кількість контроліруемихклініческіх випробувань дає підставу впевнено користуватися теміілі іншими схемами ерадикації. Клінічний матеріал великий і даетвозможность проводити мета-аналіз. Наведу результати лише одногоз мета-аналізів, проведеного під егідою Адміністрації по лекарственнимпрепаратам і харчовим продуктам США: R.J. Hopkins і співавт. (1996) прийшли до висновку, що при виразковій хворобі дванадцятипалої кішкіпосле успішної ерадикації H.pylori рецидиви при тривалому наблюденіінаступают в 6% випадків (в порівнянні з 67% в групі хворих сперсістенціей бактерії), а при виразковій хворобі шлунка - в 4% випадків проти 59%.

Сучасні підходи до діагностики та лікування інфекції H.pylori, що відповідають вимогам доказової медицини, відображені в ітоговомдокументе конференції, яка проходила в Маастріхті 21-22 сентября2000 р Європейська група з вивчення Helicobacter pylori ужев вдруге організувала авторитетне нараду для прінятіясовременного керівництва з проблеми H. pylori. Перше Маастріхтскоесоглашеніе (1996 г.) зіграло істотну роль в упорядоченіідіагностікі і лікування H.pylori в країнах Європейського Союзу. ЗА4 року в цій галузі знань досягнуто значного прогресу, що змусило оновити колишні рекомендації.

Друге Маастрихтська угода ставить на перше місце средіпоказаній до антигеликобактерной терапії виразкову хворобу желудкаі виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, незалежно отфази захворювання (загострення або ремісія), включаючи їх осложненниеформи. Окремо відзначено, що ерадикаційної терапія при язвеннойболезні є необхідним лікувальним заходом, і обгрунтованість використання при цьому захворюванні базується на очевіднихнаучних фактах.

Дійсно, знищення інфекції H.pylori радикально меняеттеченіе захворювання, запобігаючи його рецидивам. Антігелікобактернаятерапія супроводжується успішним загоєнням виразки. Причому язвозажівляющійеффект обумовлений не тільки активними противиразковими компонентаміерадікаціонних схем (наприклад, інгібіторами протонної помпи іліранітідінвісмутцітратом), але і власне ліквідацією інфекцііH.pylori, що супроводжується нормалізацією процесів проліферації апоптозу в слизовій оболонці гастродуоденальної. Друге Маастріхтскоесоглашеніе підкреслює, що при неускладненій язвеннойболезні дванадцятипалої кишки немає необхідності продолжатьантісекреторную терапію після проведення курсу ерадікаціоннойтерапіі. Ряд клінічних досліджень показав, що послеудачного ерадикаційної курсу загоєння виразки, справді: не вимагає подальшого призначення медикаментів. Рекомендуетсятакже проводити діагностику інфекції H.pylori у хворих язвеннойболезнью, одержуючих підтримуючу або курсову терапію антісекреторнимісредствамі, з призначенням антибактеріального лікування. Проведеніеерадікаціі у цих хворих дає суттєвий економічний еффектв зв`язку з припиненням тривалого прийому антисекреторних препаратів.

Підсумковий документ Маастрихтської конференції 2000 р впервиепредлагает планувати лікування інфекції H. pylori, що не ісключаявозможность невдачі. Тому пропонується розглядати його, какедіний блок, передбачає не тільки ерадикаційної терапіюпервой лінії, але і в разі збереження H. pylori - другий лінііодновременно (табл. 3).

Важливо відзначити, що число можливих схем антигелікобактерної терапіісокращено. Для потрійної терапії пропонується всього дві пари антибіотиків, для квадротерапии в якості антибактеріальних агентів предусмотренитолько тетрациклін і метронідазол.

Терапія першої лініїІнгібітор протонної помпи (або ранітидин вісмут цитрат) у стандартній дозі 2 рази на день + кларитроміцин 500 мг 2 рази на день + амоксицилін 1000 мг 2 рази на день або метронідазол 500 мг 2 рази на день. Потрійна терапіяназначается, як мінімум, на 7 днів.

Поєднання кларитроміцину з амоксициліном краще, ніж кларитроміцину з метронадзолом, так як може способствоватьдостіженію кращого результату при призначенні лікування другої лінії-квадротерапии.

У разі відсутності успіху лікування призначається терапіявторой лінії: Інгібітор протонної помпи в стандартнойдозе 2 рази в день + вісмуту субсалицилат / субцитрат 120 мг 4 рази день + метронідазол 500 мг 3 рази на день + тетрациклін 500 МГ4 рази в день. Квадротерапії призначається, як мінімум, на 7 днів.

Якщо препарати вісмуту не можуть бути використані, в качествевторого лікувального курсу пропонуються потрійні схеми лікування наоснове інгібіторів протонної помпи. У разі невдачі при проведеніівторого курсу лікування подальша тактика визначається в каждомконкретном випадку.

З рекомендацій Другого Маастрихтського угоди ісключенасхема лікування блокатор протонного насоса + амоксицилін + проізводноенітроімідазола (метронідазол). Ця комбінація звична для Росії, де метронідазол в силу своєї низької вартості і "традиційного" використання в якості "репаранта" при виразковій хворобі являетсяпрактіческі незмінним антігелікобактерним агентом. На жаль, при наявності штаму H.pylori, резистентного до похідних нітроімідазолу, ефективність даної схеми лікування значно знижується, чтодоказано не тільки в європейських дослідженнях, а й у Россіі.По результатами рандомізованого контрольованого мультіцентровогоісследованія, метою якого було оцінити і порівняти еффектівностьдвух режимів потрійної терапії : 1) метронідазол, амоксицилін і 2) омепразол і азитроміцин, амоксицилін і омепразол в ерадікацііінфекціі H.pylori при загостренні виразкової хвороби дванадцятипалоїкишки. Ерадикація інфекції в групі, що одержувала метронідазол 1000мг, амоксицилін 2000 міліграма і омепразол 40 мг на добу на протяженіі7 днів була досягнута в 30% випадків (довірчий інтервал длявероятності 95% склав 17% -43%). Можна тільки прісоедінітьсяк думку європейських колег, які виключили цю схему з рекомендацій.

На жаль, ерадикаційної терапії інфекції H.pylori НЕ обладаетстопроцентной ефективністю. Не з усіма положеннями ВторогоМаастріхтского угоди можна однозначно погодитися і без вдумчівогоаналіза перенести їх в нашу країну.

Схеми ерадикаційної терапії на основі препаратів вісмуту вНині в Європі використовуються не дуже широко. Однакочастота застосування препаратів вісмуту в схемах ерадикації H.pyloriварьірует по країнах і континентах. Зокрема, в США схеми тройнойтерапіі, що включають вісмут, використовуються для лікування близько 10% пацієнтів. У Китаї схеми з препаратом вісмуту і двома антібіотікамінаходятся на першому місці за частотою призначення. У своїй передовойстатье в Європейському журналі гастроентерології та гепатології Winkde Boer (1999) справедливо відзначав, що "потрійна терапія на основепрепаратов вісмуту, мабуть, найбільш широко використовується в світі, так як це єдина антігелікобактерная терапія еффектівнаяі доступна з економічних міркувань в країнах, що розвиваються странахміра, в яких зосереджено більшість населення планети ".Також вісмут рекомендується для широкого застосування при леченііінфекціі H.pylori у дітей.

У Росії з препаратів вісмуту найбільш широко використовуєтьсяколоїдний субцитрат вісмуту (Де-нол) - проводятсяісследованія за визначенням ефективності та безпеки ерадікаціоннихсхем з його застосуванням. У 2000 р були опубліковані результатиісследованія, проведеного Російської групою з вивчення H.pylori.В даному дослідженні ерадикаційної терапія включала в себе коллоіднийсубцітрат вісмуту (240 мг 2 рази на день) + кларитроміцин (250 мг 2 рази на день) + амоксицилін (1000 мг 2 рази в день). Длітельностьтерапіі становила 1 тиждень, ерадикація H.pylori була достігнутау 93% пацієнтів. Список інших можливих схем, складений наоснове даних різних клінічних досліджень, наводиться втабліце 4.

Антігелікобактерная терапія повинна вдосконалюватися, і ці рекомендацііімеют істотне значення для її оптимізації.

Антибіотики, специфічно спрямовані проти H.pylori, пробіотики вакцини можуть увійти в арсенал антигеликобактерной терапії вмайбутньому, але в даний час ці препарати і лікувальні подходинаходятся в стадії розробки, і практичних рекомендацій не існує.

Великий інтерес викликають деякі нові антибактеріальні препарати, які мають всі шанси незабаром зайняти гідне місце загальноприйнятих схемах ерадикаційної терапії. Вдалим прімеромдля ілюстрації можливостей оптимізації схеми потрійний терапііявляется азитроміцин - новий препарат з группимакролідов. Макролідні антибіотики, що подаються в тройнихерадікаціонних схемах в основному кларитроміцином, мабуть, наіболеееффектівни. Тому азитроміцин протягом ряду років намагалися застосовувати, як один з можливих компонентів терапії, однак в ранніх ісследованіяхіспользовалась відносно невисока доза препарату. Увеліченіекурсовой дози до 3 г призвело до підвищення ефективності стандартнойсемідневной потрійний схеми на основі інгібітора протонної помпидо необхідного рівня понад 80%. При цьому безсумнівним преімуществомявляется то, що в складі тижневого курсу повна доза азітроміцінапрінімается протягом трьох днів, причому один раз на добу. Етоудобно для пацієнта і знижує відсоток побічних ефектів. Крімтого, в Росії вартість азитроміцину нижче, ніж інших современнихмакролідов.

рібутін, похідне рифамицина S, продемонстіровалочень високу активність проти H.pylori in vitro. У комбінацііс амоксициллином і пантопразолом рібутін привів до 80% -ної ерадікацііу пацієнтів, як мінімум, двічі (!) Лікували за стандартнойтройной схемою.

Незважаючи на те, що репутація нітроімідазолів "підмочена" через зависокого відсотка стійких до них штамів H.pylori, ісследованіяетой групи препаратів тривають. У дослідах in vitro новий нітроімідазол- нітазоксанід виявився високоефективний протівH.pylori, причому розвитку вторинної резистентності наблюдалось.Ісследованія in vivo повинні показати, наскільки цей препаратможет змагатися з метронідазолом.

В якості альтернативи багатокомпонентним схемами теоретіческіуже давно пропонувалося кілька підходів, наприклад, медікаментознаяблокада уреази - ферменту, без якого существованіебактеріі неможливо, або блокада адгезії мікроорганізму до поверхностіепітеліальних клітин шлунка. Препарат, інгібує уреазу, ужесоздан, його активність в лабораторних дослідженнях показана, в тому числі і щодо посилення ефекту антибіотиків, іспользуемихв антигеликобактерной терапії.

Препарати, що перешкоджають адгезії H.pylori - такі як ребаміпідабо екабет - досліджувалися в поєднанні з традіціонниміантігелікобактернимі ліками. Вони статистично достоверноповишалі відсоток ерадикації в порівнянні з такою ж схемою безмукопротектівной підтримки. Від використання подвійного терапії (інгібіторпротонной помпи + амоксицилін) відмовилися через низьку ефективність, а приєднання ребаміпіда або екабета значно підвищує процентерадікаціі інфекції. При виділенні штамів з феноменом полірезистентності, стійких і до метронідазолу до кларитроміцину, поєднання екабетаілі ребаміпіда з подвійною терапією може стати лікуванням вибору.

Можливості, які може відкрити успішна вакцинація человекапротів інфекції H.pylori, важко оцінити через їх масштабності.Успехі в області створення вакцини дозволяють сподіватися, що вакцінаціябудет доступною вже в найближчі роки. Апробують вакцини в опитахна тварин захищають їх від інфікування H.pylori і родственнимівідамі роду Helicobacter, а в ряді випадків призводять до елімінаціімікроорганізма. Встановлено, що для успішної імунізації необходіминесколько антигенів H.pylori. Завдяки повній розшифровці геномамікроорганізма підбір цих антигенів значно спрощений. Крімтого, ряд досліджень спрямовані на вдосконалення адьювантнойсістеми, що має істотне значення для поліпшення переносімостівакціни.

Гідроксид алюмінію + гідроксид магнія-

Алмагель (Торгова назва)

(Balkanpharma)

Омепразол-

Гастрозол (Торгова назва)

(ICN Pharmaceuticals)

Колоїдний субцитрат вісмута-

Де-нол (Торгова назва)

(Yamanouchi Europe)

Фамотідін-

Квамател (Торгова назва)

(Gedeon Richter)