Аутоіммунниі варіант перебігу хронічного панкреатиту

ЕЗЮМЕ

У 115 хворих на хронічний панкреатит вивчено стан гуморальногоіммунітета до структурних, секреторних компонентів поджелудочнойжелези і ДНК. На підставі наявності або відсутності реакцій гуморальногоіммунітета до дослідженим ендогенних антигенів виділено два варіантатеченія хронічного панкреатиту: аутоімунний і неіммуннний, що мають характерні генетичні, біохімічні, імунологічні клінічні відмінності.

SUMMARY

AUTOIMMUNE CRONIC PANCREATITIS

D.I. Truchan

Відео: Безпліддя у чоловіків. Лікування безпліддя у чоловіків в клініці Здоров`я

Humoral immune state to the structural, secretory componentsof pancreas and DNA was examined in 115 patients with chronicpancreatitis. 2 types chronic pancreatitis: autoimmune and nonimmunewith specific genetic, biochemical, immunological and clinicalsigns were revealed depend on the presence or absence humoralimmunity reactions to examined endogenic antigens.

Виявляються зміни стану гуморального імунітету при хроніческомпанкреатіте припускають їх вплив на клінічну картину захворювання [1, 7, 6, 3, 4, 10, 11]. В.Г. Безруков [1] виділив дві группибольних хронічним панкреатитом: перша - пацієнти з частиміобостреніямі захворювання і великою тривалістю процесу, друга-больниес рідкісними або легко протікають загостреннями. У першій группеклеточние і гуморальні реакції відзначалися частіше, були більш виражениі відзначалися і в стадії ремісії. У другій групі отмечаласьнормалізація імунних зрушень в період ремісії. На основаніідінамікі імунних зрушень у хворих на хронічний панкреатит В.Г.Безруков [1] запропонував виділяти дві форми хронічного панкреатіта- іммунопозітівную (перша виділена група) і іммунонегатівную (друга виділена група). В.М. Шадевскій [10], виходячи з налічіяілі відсутності імунних реакцій до цілісного екстракту поджелудочнойжелези (клітинних і / або гуморальних), виділив іммунопозітівнийваріант хронічного панкреатиту з іммуноположітельнимі реакціяміі іммунонегатівний варіант хронічного панкреатиту без іммуноположітельнихреакцій. Між виділеними варіантами відзначені імунологічні, біохімічні та клінічні відмінності [10]. Разом з тим, іммунниенарушенія [1,10] відзначалися як при іммунопозітівном так і прііммунонегатівном варіантах. Таким чином, підрозділи на іммунопозітівнийі іммунонегатівний варіанти побудовані на виявленні імунних нарушенійпо принципам "більш-менш" і "частіше - рідше". Крім того, прівзятіі за основу цілісного екстракту підшлункової залози (т.е.тканевого антигену підшлункової залози) не враховуються іммунниереакціі до інших антигенів, які виявляються при хронічному панкреатиті.

матеріали та методи

Нами обстежено 115 хворих на хронічний панкреатит, середяких було 92 жінки і 17 чоловіків, у яких досліджувалося состояніегуморального імунітету до структурних (тканинному антигену поджелудочнойжелези) і секреторних (інсуліну і трипсину) компонентам поджелудочнойжелези, до ДНК - односпіральной (о-ДНК), денатурированной (д -ДНК), нативной (н-ДНК) в реакції пасивної гемаглютинації по Бойдену.Антітела до группоспецифических антигену вірусу Кокса-ки у определяліреакціі непрямої гемаглютинації з застосуванням комерційного ерітроцітарногоКоксакі в - группоспецифических сухого діагностикумів, пріготовленногоНІІ вірусних інфекцій (г. Екатеринбург). HBsAg визначали методомнеконкурентного іммунорадіометріческого аналізу на твердій фазі"in vitro" із застосуванням набору реактивів з використанням радіонуклідаI-125 (ИРМА - HBsAg I-125) виробництва госпрозрахункового опитногопредпріятія "радіопрепарати" при інституті ядерної фізики академіінаук Республіки Узбекистан. Ідентифікацію антигенів HLA проводіліметодом комплементзавісімойцітотоксічності по Ю.М. Зарецький [5] .У нашому розпорядженні панелі 28-I і 28-II НДІ гематології та переліваніякрові (м.Санкт-Петербург) з 116 специфічних сироваток длявиявленія 14 антигенів локусу А, 18 локусу В і 5 локусу З сістемиHLA. Імуноглобуліни основних класів (A, G, М) ісследовалісьметодом радіальної імунодифузії по G. Mancini, використовуючи моноспеціфіческіесивороткі до імуноглобулінів А, G, М (НІІЕМ, Нижній Новгород) .Ціркулірующіе імунні комплекси визначали методом, основаннимна селективної преципітації комплексів антиген-антитіло в 3, 75% розчині поліетиленгліколю з подальшим фотометричним дослідженням.

Результати та їх обговорення

Антитіла до тканинному антигену підшлункової залози определялісьу 44,8% обстежених хворих на хронічний панкреатит, до інсуліну- 20,7%, трипсину - 32,5%, про-ДНК - 40,9%, д-ДНК - 28,7%, н -ДНК- 20,9%. Ми відзначили, що серед обстежених хворих хроніческімпанкреатітом не завжди виявлялися позитивні іммунологіческіереакціі. З метою вивчення особливостей перебігу захворювання приналичии іммуноположітельних реакцій і без них хворі хроніческімпанкреатітом були розділені на дві групи. В першу групу (імунну) увійшли хворі, у яких відзначалися позитивні реакції гуморальногоіммунітета хоча б до єдиного з досліджених ендогенних антігенов.Положітельние імунологічні реакції відзначені у 72 обследованнихбольних, що склало 62,6%. У цій групі антитіла до про-ДНК обнаружениу 47 хворих (65,3%), д-ДНК - у 33 (45,8%), н-ДНК - у 24 (33,3%), до тканинному антигену підшлункової залози - у 52 (72,2%), до інсуліну- у 24 (33,3%) і до трипсину у 13 з 23 хворих на хронічний панкреатит (56,5%). Антитіла до ДНК, хоча б до одного з трьох іспользованнихантігенов, виявлені у 54 хворих (75,0%). У зв`язку з цим, іммуннуюгруппу виділених хворих на хронічний панкреатит слід рассматріватькак групу хворих на хронічний панкреатит з аутоімунними реакціяміілі як аутоімунний варіант хронічного панкреатиту.

У 2-ї групи (неімунних) увійшли 43 хворих, у яких не отмеченоположітельних імунологічних реакцій, що склало 37,4%.

Серед хворих з аутоімунним варіантом перебігу хроніческогопанкреатіта було 62 жінки (86,1%), що достовірно (Р lt; 0,05) більше, ніж в групі з неімунних варіантом перебігу хроніческогопанкреатіта - 30 жінок (69,8%), а чоловіків - 10 (13,9%), що достоверноменьше (Р lt; 0,05), ніж в групі з неімунних варіантом - 13 (30,2%). Клінічними проявами хронічного панкреатиту у большінствабольних передували інші захворювання шлунково-кишковоготракту, які можна розглядати, як можливий причинний факторпатологіі підшлункової залози. Найбільш часто розвитку хроніческогопанкреатіта передувала патологія жовчовивідних шляхів: в 1-йгруппе - в 42,6% випадків і в 2-й - 45,2%. Разом з тим в группес аутоімунним варіантом частіше відзначався калькульозний холецістітв 27,9% (у 2-й групі - 19,0%), а у 2-й групі частіше отмечалсянекалькулезний холецистит 26,2% (14,7% - в 1 й групі). На второеместо по частоті (23,5%) в 1-й клінічній групі вийшли панкреатітиневиясненной етіології. Число хворих з панкреатити неяснойетіологіі у 2-й клінічній групі менше (14,3%). Алкоголь, як можливий етіологічний фактор хронічного панкреатиту, можна розглядати в 20,9% випадків у 2-й групі, що вище, чемпрі аутоімунному варіанті - 9,7%. Досить часто в обох групах (відповідно 20,6% і 14,3%) розвитку хронічного панкреатітапредшествовал опісторхоз, нерідко є причиною пораженіяподжелудочной залози [3, 4].

Відомо, що патологія підшлункової залози, як клініческіізолірованное захворювання, зустрічається рідше, ніж в сочетаніі.Намі простежено зв`язок поєднання хронічного панкреатиту з другімізаболеваніямі шлунково-кишкового тракту в обох клінічних группах.В якості супутнього захворювання зустрічався холецистит, однаково 2-й клінічній групі ця патологія зустрічається в 67,4% випадків, що вірогідно (Р lt; 0,05) частіше, ніж в 1-й клінічній групі-38,9%. У той же час при аутоімунному варіанті частіше (Р lt; 0,05) - в 18,1% відзначалося поєднання панкреатиту з дуоденітом, в порівнянні з 2-ю групою (2,3%).

В обох клінічних групах нами відзначені відмінності в частотеобостреній захворювання. При аутоімунному варіанті хроніческогопанкреатіта часті загострення відзначені в 20,8% випадків, тогдакак у 2-й групі - у 9,3% випадків. У той же час у 2-й группеу 25,6% відзначені рідкісні загострення, тоді як в 1-й групі лішьу 13,8%. Отже, у хворих на хронічний панкреатит з налічіемаутоіммунних реакцій відзначається більш важкий перебіг захворювання.

Локалізація больового синдрому у хворих на хронічний панкреатітомотлічалась різноманіттям: достовірно частіше при аутоімунному варіантехроніческого панкреатиту відзначалася локалізація болю в "епігастральнойобласті і правому підребер`ї", І в області "лівого і правого підребер`ї", А у 2-й групі - у "епігастральній ділянці + лівому підребер`ї + правому підребер`ї". Серед інших клінічних проявів панкреатітаобращает увагу, що при загостренні хронічного панкреатітапрі Неімунний варіанті достовірно (Р lt; 0,05) частіше отмечаетсярвота (32,6%), ніж при аутоімунному варіанті хронічного панкреатіта- 15,3%. Диспепсичні розлади зустрічалися з одінаковойчастотой в обох групах.

При ультразвуковому дослідженні підшлункової залози обращаетвніманіе, що зміна ехоструктури підшлункової залози II тіпачаще зустрічається при аутоімунному варіанті (відповідно: 32,4% і 16,7%), а зміна ехоструктури по III типу частіше (Р lt; 0,05) при неімунних варіанті (відповідно: 23,8% і 8,8%).

При порівнянні біохімічних показників нами також отмечениразлічія між варіантами перебігу хронічного панкреатиту. Уровеньамілази в сечі при аутоімунному варіанті був підвищений в 47,2% випадків, а при неімунних варіанті в 34,9%. Рівень трипсину в сироватцікрові в обох групах був достовірно вище, ніж у контрольній групі (Р lt; 0,05). Активність трипсину при аутоімунному варіанті составіла7,59 +/- 0,09 (мкмоль / хв.-мл.) В стадії загострення і 3,42 +/- 0,05 (мкмоль / мін.-мл.) в стадії ремісії. При Неімунний варіантесоответственно: 7,19 +/- 0,06 (мкмоль / хв.-мл.) І 3,04 +/- 0,03 (мкмоль / хв.-мл.). Отже, активність трипсину при аутоімунному варіанті превишалатаковую при неімунних варіанті, як при загостренні хроніческогопанкреатіта, так і в стадії ремісії.

При аутоімунному варіанті відзначено підвищення вмісту основнихклассов імуноглобулінів і циркулюючих імунних комплексів: lg А (відповідно 1,66 +/- 0,02 і 1,62 +/- 0,02 г / л), lgM (1,11 +/- 0 , 02И O, 98 +/- 0,01 г / л), lgG (9,20 +/- 0,04 і 8,93 +/- 0,02 г / л), ЦВК (170,23 +/- 5,24і 158,44 +/- 4,83 од.). При аутоімунному варіанті хронічного панкреатітачаще виявлявся HBsAg (16,7% і 7,0% відповідно) і повишенсредній геометричний титр антитіл до вірусу Коксакі В (1: 25,4і 1: 13,2 відповідно). Непрямим вказівкою на можливе участиев розвитку аутоімунного варіанту хронічного панкреатиту віруснойінфекціі, є виявлення майже у третини пацієнтів з аутоіммуннимваріантом антитіл до специфічного маркера ПЕРСИСТУЮЧИМИ-щей віруснойінфекціі - двуспиральной РНК (31,9%).

Таблиця 1
Частота (у%) визначення найбільш поширених антігеновсістеми HLA при аутоімунному і неімунних варіантах перебігу хроніческогопанкреатіта

При порівнянні частоти розподілу антигенів системи HLA убольних з аутоімунним та неімунних варіантом перебігу хроніческогопанкреатіта нами відзначено (табл. 1), що при аутоімунному варіантехроніческого панкреатиту статистично достовірно частіше определялсяантіген HLA В 5 (Р lt; 0,05). Антиген HLA В 5 при хроніческомпанкреатіте статистично достовірно частіше виявлявся при налічііантітел до тканинному антигену підшлункової залози і двуспіральнойРНК. При Неімунний варіанті статистично достовірно (Р lt; 0,05) частіше визначалися антигени HLA В 13 і В 16. Антиген HLAВ 13 при хронічному панкреатиті статистично достовірно режеобнаружівался при наявності антитіл до тканинному антигену поджелудочнойжелези і до трипсину.

Відео: Професор Федосєєв Г.Б. Багатогранність бронхіальної астми та персоналізація терапії

Крім того, при аутоімунному варіанті частіше визначалися антігениHLA А 1, А 10, В 7, В 8, В 35 і Cw 2. Хворі з фенотипом HLAА 1 У 8 в два рази частіше виявлялися (14,8% і 7,7%) в групі больниххроніческім панкреатитом з аутоімунним варіантом течії. АнтігениHLA А 1 і В 8 асоційовані з дисрегуляцией між Т - і В - звеньямііммунной системи, що виявляється перш за все дефектом Т-супресорів, внаслідок цього імунну відповідь неадекватно посилюється і становітсяаутоіммунним [5]. Антиген HLA А 10 статистично достовірно чащеобнаружівался у хворих на хронічний панкреатит при наявності антітелк дс-РНК. Антиген HLA Cw 2 статистично достовірно частіше обнаружівалсяу хворих на хронічний панкреатит при наявності високих тітровантітел до вірусу Коксакі групи В. Підвищення частоти определеніяантігена HLA В 35 і зниження антигену В 27, асоційованих [9] з поєднанням хронічного панкреатиту і жовчно-кам`яну хворобу, пояснюється підвищеною частотою калькульозногохолециститу в группебольних з аутоімунним варіантом в порівнянні з неімунних варіантомтеченія хронічного панкреатиту.

При Неімунний варіанті хронічного панкреатиту, крім указаннихантігенов HLA В 13 і В 16, частіше визначалися антигени HLA А 2и Cw 4. Зниження частоти визначення антигенів HLA А 2 і Cw 4отмечено у хворих на хронічний панкреатит в порівнянні зі здоровиміліцамі [8]. Протекторну дію антигену HLA А 2 при хроніческомпанкреатіте зв`язується з його асоціацією з нормальним уровнемпрекаллікреіна [2], що побічно вказує на відсутність актіваціікініновой системи. Підвищення частоти протекторних антигенів А2 і Cw 4 при неімунних варіанті хронічного панкреатиту, позволяетпредполагать, що протекторну дію антигенів HLA А 2 і Cw4 може бути пов`язано зі станом імунологічної резістентностік різних антигенних впливів.

При порівнянні частоти розподілу антигенів системи HLA пріразлічних варіантах перебігу хронічного панкреатиту та здоровихліц нами відзначено ряд відмінностей. При аутоімунному варіанті достоверночаще визначалися антигени HLA А 1 (Рlt; 0,01), А 10 (Р lt; 0,01), В 7 (Р lt; 0,01), В 8 (Р lt; 0,01), Cw 1 (Р lt; 0,001) і рідше А 2 (P lt; 0,05) і Cw 4 (Р lt; 0,001). Показники относітельногоріска при аутоімунному варіанті склали: А 1 - 1,98, А 10 -1,98, В 7 - 1,80, В 8 - 2,85, Cw 1 - 8,64. Значними [5] являютсяпоказателі відносного ризику для антигенів В 8 і Cw 1. Прінеіммунном варіанті перебігу хронічного панкреатиту частіше определялісьантігени HLA А 1 (Р lt; 0,05), В 27 (Р lt; 0,01), Cw 1 (Р lt; 0,001) і рідше A 2 (Р lt; 0,05) і В 35 (Р lt; 0,05). Показателіотносітельного ризику при неімунних варіанті хронічного панкреатітасоставілі: А 1 - 1,74, В 27 - 3,7, Cw 1 - 12,8. Значними [5] є показники відносного ризику для антигенів В 27І Cw 1.

Отже, у хворих на хронічний панкреатит з разлічниміваріантамі течії відзначаються статистично достовірні разлічіяв частоті розподілу антигенів системи HLA, що вказує наіх генетичну неоднорідність.

Відео: Хронічний тонзиліт і Трансфер Фактор. відгук

Ми вважаємо, що імунологічні реакції слід відносити пріаутоіммунном варіанті до патогенетичним механізмам, тим більше, з огляду на їх спрямованість проти структурних і секреторних компонентовподжелудочной залози і перш за все проти ядерних структур. Данниймеханізм може брати участь в хронізації запального процессав підшлунковій залозі при наявності певних спеціфічностейHLA, при цьому універсальний пусковий механізм патології поджелудочнойжелези - внутріпанкреатіческая активація трипсину, може битьобусловлен імунопатологічними реакціями. Антигени системи HLAдетермініруют імунологічне та біохімічне реагування наповреждающій фактор [5, 7], а при хронічному панкреатиті Ауто-мунниемеханізми включаються тоді, коли регуляція толерантності перегружаетсягенетіческой диспозицією [11].

висновок

Відео: Частина 1. Розчин Солодовникова. Історія створення

Таким чином, нами при обстеженні хворих на хронічний панкреатітомвиделени два варіанти перебігу захворювання. Між виділеними варіантаміімеются певні статистично достовірні відмінності.

Аутоімунний варіант хронічного панкреатиту характеризується: 1) статистично достовірним підвищенням в фенотипі хворих частотиопределенія антигенів системи HLA А 1, А 10, В 7, В 8, Cw 1 існіженію частоти антигенів HLA А 2 і Cw 4 в порівнянні з здоровиміліцамі і підвищенням частоти антигену HLA У 5 при зниженні частоти 13 і В 16 у порівнянні з хворими з неімунних варіантом хроніческогопанкреатіта, 2) наявністю реакцій гуморального імунітету до структурними секреторне компонентів підшлункової залози, 3) наявністю антітелк нативной ДНК, 4) підвищенням вмісту сироваткових імуноглобулінів, перш за все lg G і lg M, циркулюючих імунних комплексів, 5) більш важким перебігом з більш частими рецидивами, 6) частіше встречаєтсяу жінок, 7) більш вираженими біохімічними зрушеннями (повишеннимуровнем амілази в сечі і трипсину в сироватці крові), 8) чащесреді поєднаних захворювань виявляються калькульозногохолециститу дуоденіт в порівнянні з неімунних варіантом, 9) для болевогосіндрома характерна локалізація в "епігастральній ділянці і правомподреберье", І в області "лівого і правого підребер`ї", 10) пріобостреніі рідше відзначається блювота, 11) при ультразвуковому ісследованііподжелудочной залози частіше виявляються зміни луна-структури поII типу і рідше по III типу, 12) простежується певна Зв`язокз вірусною інфекцією: у третини хворих виявляються антітелак маркера персистуючої вірусної інфекції - двуспиральной РНК, відзначаються Підвищення титрів антитіл до вірусу Коксакі В і частотиобнаруженія HBsAg.

Неімунний варіант хронічного панкреатиту характеризується: 1) статистично достовірним підвищенням в фенотипі хворих частотиопределенія антигенів системи HLA А 1, В 27, Cw 1 і сніженіемчастоти антигенів HLA А 2 і В 35 у порівнянні зі здоровими особам підвищенням частоти антигенів HLA В 13 і В 16 при зниженні частотиантігена У 5 в порівнянні з хворими з аутоімунним варіантомхроніческого панкреатиту, 2) відсутністю реакцій гуморальногоіммунітета до структурних і секреторних компонентів поджелудочнойжелези, 3) відсутністю до нативної ДНК, 4) менш важким перебігом, частіше з рідкими загостреннями, 5) менш вираженими біохіміческімісдвігамі і зниженим вмістом сироваткових імуноглобулінів (перш за все lg G і lg М) і циркулюючих імунних комплексів, 6) часто поєднання з хронічним некалькульозним холециститом в як супутньої патології, 7) більш вірогідною роллю алкоголяв розвитку хронічного панкреатиту, 8) для больового сіндромахарактерна локалізація в "епігастральній ділянці + лівому підребер`ї + правому підребер`ї". 9) при загостренні частіше відзначається блювота, 10) при ультразвуковому дослідженні підшлункової залози чащевиявляются зміни луна-структури по III типу і рідше по II типу, 11) не простежується зв`язку з вірусною інфекцією: отсутствуютантітела до двуспиральной РНК, відзначаються низькі титри антітелк вірусу Коксакі В і частота виявлення HBsAg.

Виділення аутоімунного варіанту хронічного панкреатиту предполагаетпрімененіе в комплексній терапії цих хворих імуно-коррегірующіхсредств і методів лікування.

література

1. Безруков В.Г. Клініко-патогенетична характеристика хроніческогопанкреатіта в аспекті аутоімунних реакцій: Дис ... кан-д.мед.наук.- Омськ, 1979. -176 с.
2. Губергриц Н.Б., Ходаковський А.В., Ліневскій Ю.В. Іммуногенетіческіеаспекти патогенезу, прогнозу і лікування основних форм хроніческогопанкреатіта // Клінічна медицина. -1996. - N7.- с. 26-28.
3. Жуков Н.А. Хронічний панкреатит - наукова проблема кафедригоспітальной терапії Омської державної медичної академії // Хронічний панкреатит: Етіологія. Патогенез. Клініка. Іммунологія.Діагностіка. Лікування: Омськ, 1995. -с. 4-8.
4. Жуков Н.А., Жукова О.М., Трухан Д.І. Хронічний панкреатит: шляхи діагностики та лікування // Топ-медицина. - 1996.- N3. - С.16-19.
5. Зарецька Ю.М. Клінічна імуногенетика. - М .: Медицина, 1983.- 208 с.
6. Ліневскій Ю.В., Губергриц Н.Б., Губергриц Е.А. Іммунологіческіемеханізми в розвитку хронічного панкреатиту: 0бзор // Советскаямедіціна. -1991. -N10. -з. 33-36.
7. Логінов А.С., Царегородцева Т.М., Зотін М.М. Імунна сістемаа хвороби органів травлення. - М. Медицина, 1986. - 256 с.
8. Трухан Д.І. Імуногенетичні аспекти хронічного панкреатиту // Психолого-деонтологічні аспекти і нові напрямки в гастроентерологіі.Поіскі. Рішення. Матеріали конференції вного. 16-18 травня 1991 р, Смоленськ-Москва, 1991. -С.332-334.
9. Трухан Д.І., А.В.Волковскій. Панкреатити у хворих желчнокаменнойболезнью: антигени системи HLA і аутоімунні реакції // Фальк-сімпозіум- 92. Нові напрямки в гепатології. Тези стендових докладов.-Санкт-Петербург, 1996. -с.374.
10. Шадевскій В.М. Варіанти імунних реакцій до антигенів разлічнихкомпонентов ацінарних структур підшлункової залози у больниххроніческім панкреатитом і їх клінічне значення: Дис ... канд.мед. наук. -Омськ, 1990. -121 с.
11. Schutt С., Zastrow R., Eggers G. et.al. Immunstatus bei patientmit chronischer pankreatitis eine querschnits stude der humoralenund zeilularen immunitut // Allergie und Immunol. - 1980. - Bd.26.-N 3. -S.22-242.