Терапія-ингибирующая здатність сироватки крові по відношенню до ліпази у хворих на хронічний панкреатит

РЕЗЮМЕ

Для розвитку патологічного процесу при гострому панкреатиту загостренні хронічного має значення порушення равновесіямежду ферментами і їх інгібіторами. Вважається, що определеніеізмененій сироваткового рівня ліпази більш специфічно, ніж определеніеуровня амілази і трипсину, тому має інтерес ісследованіеінгібітора ліпази крові. Обстежено 41 хворий на хронічний панкреатит, 20 осіб склали контрольну групу. Проведені ісследованіяпоказалі, що інгібуюча здатність сироватки крові по відношеннюдо ліпазі була значно знижена в групі хворих хроніческімпанкреатітом без ускладнень в період загострення, достовірно отлічаясьот контролю. У групі хворих на хронічний панкреатит поза обостреніядостоверних відмінностей від групи контролю не отримано. У больниххроніческім панкреатитом, ускладненої утворенням кіст, актівностьінгібітора ліпази була дещо знижена, але достовірного отлічіяпо порівнянні з групою контролю виявлено не було-в той же час, наявність кальцинозу було пов`язано з достовірним зниженням уровняінгібітора ліпази. Відповідно до сучасних уявлень про патогенезеалкогольного панкреатиту, у всіх випадках він є потенціальнокальціфіцірующім і дрібні кальцифікати можна визначити на ранніхстадіях хвороби. У більшості випадків не розвивається массівноеобизвествленіе підшлункової залози, а дрібні кальцифікати незавжди визначаються при УЗД підшлункової залози. Тому приналичии низького рівня інгібітора ліпази, тривалого тяжелогообостренія хронічного панкреатиту можна запідозрити формірованіеосложненій, навіть якщо дані УЗД цих змін не виявляють.

SUMMARY

THE ACTIVITI OF BLOOD INHIBITOR LIPASE IN PATIENTS WITH CHRONICPANCREATITIS.

A.S. Loginov, L.V. Vinokurova, О.V. Astafieva, P.V. Banifatov, O.D. Chemoiarova, Z.D. Kondashova.

The disturbance of the enzymes and its inhibitors balance hasimportant significance in the pathogenesis of acute pancreatitisand the chronic pancreatitis relapse. Especially, the blood lipaseinhibitor examination has significance, since the changes of bloodlipase is more specific than the amylase and trypsin levels changesin these 41 patients with chronic pancreatitis and 20 healthypersons were examined. The significant reduce of blood lipaseinhibitor activity was demonstrated in the patients with chronicpancreatitis relapse without complications versus the controlpersons. The patients with chronic pancreatitis without relapsehadn`t demonstrated any changes versus the control persons. Thepatients with chronic pancreatitis and the presence of cysts haddemonstrated slight reduce oflipase inhibitor. But these changeswere not significant versus control persons.

The significant reduce of blood lipase inhibitor was revealedin patients with calcinosis. As known present time, the patientswith alcoholic pancreatitis have always demonstrated the smallcalcificates even in early disease. The small calcificates arenot always revealed with echography and the most patients hadnot massive pancreas calcification. The patients with severe relapseof chronic pancreatitis and the low blood lipase inhibitor levelusually have the developing complications. These changes are usuallynot revealed with echography.

На ранніх стадіях хронічного панкреатиту постановка діагнозасопряжена з труднощами. Упевнена діагностика можлива лише послепоявленія виражених змін структури і функції поджелудочнойжелези. У більшості хворих після епізоду гострого панкреатітаекзокрінная і ендокринна функції підшлункової залози постепеннонормалізуются [17]. Гострий приступ найчастіше встановлює налічіехроніческого панкреатиту [18]. При інструментальних ісследованіяхмогут виявлятися зміни в протоковой системі, але в той же времяданние ендоскопічної ретроградної холангіопанкреатографія (ЕРХПГ) не завжди вказують на наявність захворювання підшлункової желези.В тих випадках, коли було морфологічне підтвердження діагнозахроніческого панкреатиту, лише у 50% пацієнтів зі зміненою ЕРХПГон був підтверджений [18]. З плином часу поступово сніжаютсяфункціональние можливості підшлункової залози [12, 15]. На етойстадіі утворюються кальцифікати. Інтервал між маніфестацією заболеваніяі появою каменів складає в середньому 8 років [12, 19]. Діагностіческоезначеніе в цей період має ультразвукове дослідження (УЗД), комп`ютерна томографія (КТ) черевної порожнини, а останнім времяендоскопічекая ультрасонографія [22].

Тому викликає інтерес пошук лабораторних тестів, які бибилі чутливі на ранніх стадіях хронічного панкреатітаі при цьому володіли специфічністю тільки для цього заболеваніяі, в той же час, за їх результатами можна було б судити про тяжестіморфологіческой картини хронічного панкреатиту, наявності ускладнень.

Протягом багатьох років в патогенезі хронічного панкреатітапрістальное увагу було звернуто на роль змін інгібірующейспособності сироватки крові по відношенню до протеолітичним ферментам.Сістема інгібіторів представлена в організмі великою групою белков.Інгібітори протеолітичних ферментів виконують роль поддержаніяпостоянного рівня відповідних ферментів в організмі і находятсяс останніми в постійному динамічному рівновазі . Інгібіторипротеолітіческіх ферментів підшлункової залози в сироватці кровіпредставлени високомолекулярними білками. Порушення равновесіямежду ферментами і їх інгібіторами має значення для развітіяпатологіческого процесу. Істотні зміни при панкреатітепретерпевает активність термо- і кіслотостабільний інгібіторасивороткі крові, яка знижується в процесі загострення хроніческогопанкреатіта і довго залишається на низькому рівні навіть при ремісії [7]. При дослідженні інгібуючої здатності сироватки кровіпрі введенні біологічно активних речовин було виявлено разлічнийуровень змін для тріпсінсвязивающей активності альфа 2-макроглобулінаі інгібітора еластази з одного боку, і загальної антітріптіческойактівності з іншого боку в експерименті на щурах [6]. Биловисказано припущення, що для кожного протеолітичного ферментасуществуют свої інгібітори.

При гострому панкреатиті і загостренні хронічного вважається, чтоопределеніе змін сироваткового рівня ліпази більш специфічно, ніж визначення рівня амілази і трипсину [1, 20], тому імеетінтерес дослідження інгібуючої здатності крові по відношеннюдо ліпазі.

Метою роботи стало: дослідження інгібуючої здатності сивороткікрові по відношенню до ліпази у хворих на хронічний панкреатітомв залежності від тяжкості перебігу захворювання та наявності ускладнень.

метод

Інгібуюча здатність крові по відношенню до ліпази (актівностьінгібітора ліпази, ІС) визначали наступним чином: 0,1 мл растворакрісталліческой очищеної ліпази з підшлункової залози свині (m_r ~ 50000, Bio Chemike, Швеція) змішували з 0,1 млсивороткі крові хворого і інкубували 5 хвилин при 37^проС, потім додавали 3 мл робочої емульсії оливкової олії і определяліостаточную активність ліпази (ОА). Попередньо визначали актівностькрісталліческой ліпази і ліпази сироватки і їх підсумовували (СА) .Визначення ліпази в крові проводилося спектрофотометріческімметодом вимірювання каламутності суспензії оливкового масла в качествесубстрата під дією ліпази [4].

Результати дослідження

Обстежено 41 хворий на хронічний панкреатит у віці от30 до 60 років, 20 осіб контрольної групи. З 41 хворого схроніческім панкреатитом у 23 перебіг захворювання був без осложненійу 9 виявлені кісти підшлункової залози, у 9 був кальціноз.Етіологіческой причиною захворювання у 36 стало злоупотребленіеалкоголем, у 5 був хронічний панкреатит неясної етіології. Длітельностьзаболеванія в групі хворих на хронічний панкреатит без осложненійбила 2-10 років, з наявністю кіст - 1-5 років, кальциноза - 3-12 лет.Такое відмінність цифр тривалості захворювань можна пояснити тим, що у хворих на хронічний алкогольним панкреатитом субклініческаястадія може тривати від 1 до 20 років [11] і тому кальцінозможно виявити і через 2-3 роки після появи перших клініческіхпрізнаков захворювання. Як правило, перший напад хроніческогопанкреатіта розвивається на тлі сформувалася морфологіческойкартіни хронічного панкреатиту [5, 13, 14]. У групі хворих, де хронічний панкреатит ускладнився утворенням кіст длітельностьзаболеванія була менше. Відомо, що частота нападів і ускладнень (в тому числі кіст) в перші 5-6 років алкогольного панкреатиту найбільша [9, 10, 21]. Проведені дослідження показали, що інгібірующаяспособность сироватки крові по відношенню до ліпази була значітельносніжена в групі хворих на хронічний панкреатит без осложненійв період загострення, достовірно відрізняючись від контролю (таблица1).

Таблиця 1

Хворі на хронічний панкреатит	Кількість обстежених хворих	Інгібуюча здатність крові,% (M +/- m)
1. Без ускладнень
а) у фазі загострення	13	29,35 +/- 4,8 *
б) поза осбостренія	10	61,31 +/- 3,89
2. З кальцинозом	9	32,60 +/- 7,81 *
3. З кістами	9	47,98 +/- 8,29
4. Контроль	20	61,33 +/- 2,57

* - Достовірна відмінність від контролю (рlt; 0,05)

У групі хворих на хронічний панкреатит поза загостренням достовернихотлічій від групи контролю не отримано. У групі хворих хроніческімпанкреатітом, ускладненої утворенням кіст, в активності інгібітораліпази достовірної відмінності в порівнянні з групою контролю виявленоне було. Наявність кальциноза підшлункової залози більш значітельновліяло на даний показник в сторону зниження, достовірно отлічаясьот контролю. У двох хворих кальциноз поєднувався з наявністю кістподжелудочной залози і рівень інгібітора ліпази був дуже низький.

Таким чином, в наших дослідженнях виявлено зниження інгібірующейспособності сироватки крові по відношенню до ліпази у хворих хроніческімпанкреатітом в період загострення захворювання і у хворих хроніческімпанкреатітом з наявністю кальцинозу.

У більшості хворих з кальцинозом перебіг захворювання був з тяжелиміобостреніямі, дефіцитом ваги, стійкими проносами, нерідко отмечалосьнарушеніе ендокринної функції підшлункової залози. У 4 больнихвиявлена стійка гіперліпаземіей, яка трималася протягом несколькіхмесяцев.

Загострення хронічного панкреатиту без ускладнень протекалочаще як гострий панкреатит і чередовалось з періодами повної ілінеполной клінічної ремісії. Гіперліпаземіей виявлена у 5 із13 хворих. Рівень ліпази приходив до нормальних значень послеісчезновенія ознак загострення захворювання.

При зіставленні даних сонографії і комп`ютерної томографіібрюшной порожнини було показано, що в 76% випадків кальциноз і В83% випадків кісти тканини підшлункової залози виявлялися обоіміметодамі. У той же час, сонографически не вдалося виявити кальцифікати 24% і кісти в 17% випадків, які, однак, були виявлені пріпроведеніі комп`ютерної томографії, яка в зазначених случаяхоказалась більш інформативною.

У більшості випадків кальциноза кальцифікати були дрібними ірасполагалісь рівномірно по всій паренхімі підшлункової залози-якраз у цих пацієнтів вони не виявлялися (або виявлялися ненадійно) при УЗД великі ж кальцифікати, навіть поодинокі, надійно виявляліськак при УЗД, так і при комп`ютерної томографії. Приблизно такаяже картина відзначена і в разі кіст підшлункової залози: дажемножественние, розташовані по всій паренхімі підшлункової залози, але дрібні (менше 0,5 см) кісти часто виявлялися недоступнимідля сонографии і виявлялися лише при комп`ютерної томографії, в той час як великі (понад 0, 6 см діаметром в голівці і 1,0-1,5см в хвості), хоча б і поодинокі, достовірно діагностіровалісьпрі УЗД і не вимагали підтвердження їх наявності іншими методаміісследованія.

У період вираженого загострення хронічного панкреатиту сонографіческіеізмененія паренхіми підшлункової залози більш виражені преждевсего за рахунок того, що саме в цей період відзначаються хорошовиявляемие при УЗД локальні (сегментарні) набряки паренхіми поджелудочнойжелези, в той час, як поза загостренням хронічного панкреатітаізмененія сонографічної картини були незначними.

Обговорення результатів

У проведеному дослідженні зміни інгібуючої способностісивороткі крові по відношенню до ліпази при хронічному панкреатітеімеют складний характер і неоднозначні на різних стадіях заболеванія.Прі хронічному панкреатиті без ускладнень, але в період загострення, інгібітор ліпази в крові значно знижується, а поза обостреніязаболеванія не відрізняється від норми, що підтверджується в нашіхексперіментальних дослідженнях на щурах [8]. При осложненііхроніческого панкреатиту утворенням кіст підшлункової железиуровень інгібітора ліпази незначно знижений. У той же времяпрі формуванні кальциноза він значно знижується. Якщо уодного і того ж хворого кісти і кальциноз поєднуються, то уровеньінгібірующей здатності сироватки крові по відношенню до ліпазеочень низький. Необхідно відзначити, що у хворих на хронічний панкреатітомуровень ліпази при низькому рівні інгібітору ліпази в крові можетбить високим, нормальним або низьким. Роль такої диспропорції ввознікновеніі або підтримці патологічного процесу в тканіподжелудочной залози оцінити важко. Є дані, свідетельствующіео тому, що в фізіологічних умовах зміна рівня, наприклад, трипсину в сироватці крові і лімфі і рівня його інгібітора непропорційні [2]. Мабуть, при хронічному панкреатиті зміни свойствінгібіторов виражаються в їх здатності зв`язувати ферменти і сохранятьс ними стійкий комплекс [3].

Таким чином, виявлено значне зниження інгібірущей способностікрові по відношенню до ліпази на різних стадіях хроніческогопанкреатіта. У період загострення і при формуванні кальцінозаподжелудочной залози цей показник знижувався значно. За наявності кіст в підшлунковій залозі інгібітор ліпази знижений помірно.

Відповідно до сучасних уявлень про патогенез алкогольногопанкреатіта, у всіх випадках він є потенційно кальцифікуючий дрібні кальцифікати можна визначити на ранніх стадіях хвороби [16]. У більшості випадків не розвивається масивне обизвествленіеподжелудочной залози, а дрібні кальцифікати не завжди определяютсяпрі УЗД і КТ черевної порожнини. Тому при наявності низького уровняінгібітора ліпази, важкого тривалого загострення хроніческогопанкреатіта можна запідозрити формування ускладнень, якщо дажеданние УЗД і КТ цих змін не виявляють.

література

1. Дьякова А.М., Іванова В.І. Дослідження зовнішньої секреції поджелудочнойжелези при ендоскопічної катетеризації її протоки .// Рад. мед.- 1988 - №6. - С.33-34.

2. Кротько Г.Ф. Ферменти травних залоз в крові .// Ташкент- 1983 - С.210.

3. Логінов А.С., Аміров Н.Ш., Черноярова О.Д. Інгібітори протеолітіческіхферментов підшлункової залози .// Вісник академії мед. наук СРСР.- 1989 - №1 - С.53-61.

4. Меньшиков В.В. Лабораторні методи дослідження в клініці: М. - 1987 - С.200- 202.

5. Свиридюк В.3. Алкоголь і підшлункова залоза .// Терапевт.арх. - 1986 - №6 - С.136-141.

6. Черноярова О.Д. Вплив прийому їжі і деяких біологічно активних речовин на здатність сироватки крові пригнічувати протеолітіческуюактівность .// - 1986 - №2. - С.49-50.

7. Черноярова О.Д. Застосування досягнень фундаментальних наукв клінічної гастроентерології // - М., 1987. - С.73-78.

8. Черноярова О.Д., Астаф`єва О.В., Винокурова Л.В., Кондашова3.Д. Інгібіторна здатність крові по відношенню до ліпази у больниххроніческім панкреатитом .// Російський гастроентерологіческійжурнал. - 1998 - №2 - С.103.

9. Amman R.W. Klinik, Spontanverlauf und Therapie der chronishenPancreatitis. Schweiz Med Wochenschr. - 1989. - 119: 696-706.

10. Bernardes P., Baetz A., Levy P., Belghiti J., Menu Y., FeketeF. Splenic and portal venous obstruction in chronic pancreatitis.A prospective and longitudinal study of a medico-surgical seriesof 266 patients.// Dig. Dis. Sci. - 1992. - 37. - P.340-346.

11. Chari S.Т., Singer M. The Problem of Classification and Stagingof Chronic Pancreatitis.// Scand. J. Gastroenter. - 1994 - v.29- №10 - P.949-960.

12. Guy О., Robbles-Diaz G., Adrich Z., Sahel J., Sarles H. Proteincontent of precipitates present in pancreatic juice of alcoholicsubjects and patients with chronic calcifying pancreatitis.//Gastroenterology. - 1983. - 84. - P.102-107.

13. Principles and Practice of Gastroenterology and Hepatology./Ed. G. Gitnick. - New York: Elsevier. - 1980 - 1622 P.

14. Reber H.A. Controversal aspects of acute pancreatitis.//Int. J. Pancreatol. - 1988 - V.3 - №2 suppl. - P.199-201.

15. Sarles H. Definition and classification of pancreatitis.//Pancreas. - 1991. - 6. - P.470-474.

16. Sarles H. Ethiopathogenesis and definition of chronic pancreatitis.//Dig. Dis. Sci. - 1986. - 31. - №9 Suppl. - P.91-107.

17. Sarles H., Adier G., Dani R. et al. The classification ofpancreatitis and definition of pancreatic diseases.// Digestion.- 1989. - 43. - P.234-236.

18. Sarles H., Bernard S.P., Johnson M. Pathogenesis and epidemiologyof chronic pancreatitis.// Ann. Rev. Med. - 1989. - 40. - P.453-458.

19. Sarner M. Classification of chronic pancreatitis.// In: Pancreaticdisease - progress and prospects. Johnson C.D., lmre C., editors.Heidelberg: Springer-Verlag. - 1991. - P.171-176.

20. Thieme E., Mozz K, Bosseckert H. Untersuchungen uber etylisehePankreasschader bei Patienten mit Blutalkoholnschweis im Strassenverkehr.//Dtsch. Z. Verdaungs - Staffwechselkr. - 1986. - Bd. 46, №1. -S.62-72.

21. Vantini I., Cavallini G., Angelini G., et al. Natural andunnatural course of chronic pancreatitis based on long term followup of a medical surgical series. Gut. - 1992. - A 1 243.

22. Will V., Zinsser E., Bosseckert M. Die Sonographic in derDiagnostic der chronischen Pankreatitis.// Verdaungskrankheiten.- 1997. - 15. - P.3-8.