Теорії старіння. Теорії онтогенезу і аутоинтоксикации

Відео: ТЕОРІЇ СТАРІННЯ

Теорії онтогенезу, які виходять із міжтканинних і системних відносин в організмі. Теорії аутоинтоксикации, збочення імунних властивостей і боротьби тканин в організмі

Творцем теорії старіння як слідства інтоксикації і наростаючого з віком пессимальной відносини між тканинами був Мечников (1899, 1907).

Він вважав, що причина смерті - самоотруєння організму.

Це самоотруєння є наслідком як ендогенних, токсично діючих речовин (продуктів інтермедіарного обміну речовин, особливо аміаку), так і екзогенних токсинів (продуктів гниття білків в товстих кишках), Всмоктуються в організм і повільно відбавляй його тканини.

Пізніше теорію аутоинтоксикации, в тій її модифікації, яка вважає причиною старіння «переповнення» клітин неустраняемого продуктами обміну речовин, розвинули Суриков (1962) і Стрелер (Strehler, 1964). Обидва вони надають великого значення накопиченню в клітинах меланіноподобний продуктів (Суриков) і липофусцина (Стрелер). Ще раніше таке накопичення «шлаків життя» як однієї з причин старіння прийняв у своїй теорії онтогенезу Мільман (1900, 1926, 1940).

Однак головним моментом, що визначає старіння, Мільман вважав порушення харчування центральних ділянок клітин і тканинних комплексів, що виникає внаслідок їх росту. Мечников прийняв, що інтоксикація, наростаюча в старіючому організмі, набагато сильніше вражає паренхіматозні, «благородні» тканини і швидше навіть стимулює розростання малочутливі до неї сполучної тканини.

Звідси - боротьба тканин в організмі, результатом якої є інволюція «благородною» тканини мозку, печінки і т. Д. Богомолець (1940), беручи боротьбу тканин як причину старіння, виходив з протилежного Мечникову уявлення про первинну деградації в організмі саме сполучної тканини.

Боротьба тканин може мати, однак, і інша підстава - все наростаюче «недізнавання» тканинами один одного, порушення тканинної регуляції (Weiss, Kovanou, 1957), однією з причин якої може бути спотворення імунної реактивності організму. Так, по Кампбелл і УОРК (Campbell, Work, 1953) і особливо Барнету (Burnet, 1959,1973- Watford, 1964- Makinodan, 1972), в генофонді організму даного виду репресований синтез імунних тел на властиві увазі білки.

Старіння супроводжується дерепресія цих локусів хромосом, що веде до утворення антитіл на власні білки. За іншою модифікації цієї теорії, з віком відбувається імуногенетичні розбіжність в популяціях клітин, що діляться. Це веде до втрати здатності відрізняти властиві увазі білки від чужих йому білків, що проявляється у виникненні аутоіммуноподобних реакцій (Walford, 1964).

Останні роки принесли деяке підкріплення імунологічних теорій, одночасно підсилює позиції теорії псування генома клітин. Виявилося (Field, Shenton, 1973), що в мозку мишей, хворих серйозною поразкою мозку (хвороба scripy), виникає особливий білок, що викликає появу проти нього антитіл.

Такий же «помилковий», скрейпіозний білок в малих, але все зростаючих кількостях виникає в організмі старіючих мишей. По суті ці роботи виявилися першими, які показали поява в старіючому організмі особливих дефектно-синтезованих білків як показника псування геномного апарату клітини.

Імунні теорії старіння можуть мати певне «допоміжне» значення для розуміння деяких сторін процесів старіння. Однак вони не містять головного критерію повноцінності теорій онтогенезу - принципу первинності змін. Порушення синтезу імунних тел може бути лише одним із проявів загальної картини «псування» генома клітин всіх тканин організму.

Теорії диференціювання і спеціалізації

В основі цих теорій лежить то загальне положення, що при спеціалізації і диференціювання тканин відбуваються збіднення клітин полипотентной, недиференційованої і саморепродуцірующейся частиною її протоплазми, переважно локалізованої в ядрах, і перевантаження протоплазми клітин нездатними до репродукції, високоспеціалізованих структурами, що підвищують її функціональну міць або структурну пристосованість .

Це призводить до втрати клітиною здатності до поділу і тим самим повноцінному самооновлення протоплазми. Майнот (Minot, 1908) вважає, що недиференційовані клітини можуть ділитися швидше, тоді як клітини, диференціювання яких значно просунулася вперед, діляться повільніше, а цілком диференційовані і зовсім втрачають цю здатність, і тому диференціювання потрібно розглядати як дійсну причину старіння.

Поступове наростання в клітці спершу оптимальної, а потім завдяки незворотності процесу, пессимальной диференціації, що призводить до втрати клітиною здатності ділитися і до її смерті, Майнот (Minot, 1914) називав цітоморфозом. Концепція Майнот багато в чому близька до розвиненої трохи пізніше теорії Метальникова (1917, 1937), який вважав причиною старіння втрату клітинами вищих тварин здатності до регенерації в силу надмірної їх спеціалізації.

За останні роки з`явилися дослідження Хейфліка (Hayflick, 1965, 1972), який встановив, що в ретельно ізольованих культурах деяких митотических тканин кількість клітинних поділів строго обмежена (жорстко генетично запрограмоване). Так, клітини штаму W1-38 фібробластів здатні відтворити не більше 50 поділок.

При цьому культури тканин від старих тварин і людини дають набагато меншу кількість поділів, ніж культури від молодих. Дослідження привели Хейфліка до висновку, що тривалість життя організму є похідне від здатності клітин його митотических тканин до поділу.

Так як в організмі є, мабуть, безмежно розмножуються види митотических тканин (наприклад, клітини кишкового епітелію, стовбурові клітини червоного кісткового мозку), то Хейфлік схильний приписувати їм початкові ознак пухлинного росту. Вже одне це змушує ставитися до узагальнень Хейфліка з його цінних дослідів з певною критичністю.

Наростання в організмі частки високоспеціалізованих (постмітотіческіх) тканин і збіднення його малодиференційованими клітинами лежать в основі теорії зростання і старіння Шмальгаузена (1926, 1935).

Ця та близькі до неї теорії, підкреслюючи істотну сторону процесів диференціації - реципрокні відносини між міццю функцій і регенеративної здатністю тканин, не відповідають на основне питання - чим же зумовлена по своїй біохімічній природі ця втрата при диференціюванні здатності клітини до самовідновлення?

З більш глибоких і гнучких позицій розглядається зв`язок спеціалізації, диференціювання і структуризації протоплазми в початковому варіанті теорії затухаючого самооновлення протоплазми Нагорного (1940). Ця теорія надає великого значення не тільки регресивною, але і початкової прогресивної стороні диференціації та структуризації протоплазми і її тісному зв`язку з інтенсивністю метаболізму.

Нікітін (1954), який розробляв далі теорію Нагорного, в ряді досліджень конкретизував макромолекулярні аспекти дифференцировок і запропонував, що на початкових етапах розвитку диференціювання клітин і тканин, відповідно до специфіки коду спадковості для цього періоду, здійснюється таким чином, що виникають макромолекулярні субклітинні структури динамічні і лабільні , белоксинтезірующие системи клітин не перекручені за структурою і не перевантажені репресує зростання макромолекулярних компонентами, синтез ферментів окислення і ферментів, «розплавляється» застарілі комплекси протоплазми, підвищений.

Цим характеризується прогресивний розвиток організму, його ембріогенез і рання юність. «Самовідновлення», проте, далеко не досконале, і поступово диференціація і структуризація протоплазми нагромаджує порушення структури ДНК, набувають рис підвищеної стабільності, «жорсткості» міжмолекулярних зв`язків, зокрема в геномі і в опорних білках тканин і колоїдного гістереза.

Така структуризація, що йде за межі оптимальної самообновляемость протоплазми, призводить до старіння клітин і тканин. Істотна роль в усі зростаючому зниженні синтезу і самообновляемость протоплазми належить тому зміни генетичної програми розвитку організму, коли (напередодні ранньої зрілості) пригнічується синтез зростання.

У самому геномі нагромаджуються структурні спотворення як спонтанні, так і стохастичні, про що говорилося раніше. Нікітін (1954 1963) розвинув уявлення про біохімічної природі дифференцировок, «перевантажують» протоплазму спеціалізованими (функціональними, не пов`язаними з репродуктивними системами) білками і зменшують «питома вага» в клітинах нуклеїнових кислот (НК) і білків генома клітин.

Всі прояви диференціації та спеціалізації клітин протікають в умовах зворотних зв`язків цілісного тваринного організму, визначаються його складними нейрогуморальними факторами і підпорядковані загальним закономірностям відбору і підбору.

При цьому слід мати на увазі, що відносини між рівнем і специфікою диференціації та репродуктивної здатності клітин і тканин надзвичайно складні і далеко не зводяться до примітивної реципрокности. На певних шляхах диференціації вони набувають характеру синергічність і лише в пізньому онтогенезі пессимальной. Типовим прикладом оптимальної зв`язку цих основних властивостей є яйцеклітини вищих хребетних тварин.

Нейроендокринні теорії старіння

Макромолекулярні та міжтканинні процеси і відносини на вищому, цілісно-фізіологічному рівні організує ції протоплазми органічно переростають в ще більш складні центрально-регуляторні процеси і відносини.

Останні лягли в основу ряду нейроендокринних теорій старіння. Мечников (1903) і Чайлд (Child, 1915) розглядали нервову систему як найбільш повреждаемую часом систему організму. Догель (1922) «воротами старіння» вважав ганглії симпатичної нервової системи. Борисов (1966), Евер (Everitt, 1976) такими «воротами смерті» вважають дегенеративні процеси в гіпоталамусі, а Дильман (1976) - старече підвищення порога його збудливості.

Нарешті, в ряді досліджень про роль патологічних порушень ЦНС в процесах старіння Петрова (1946) зв`язала передчасне старіння з цими порушеннями. Разом з тим Нагорний (1954) вказував на винятково велике значення нервової трофіки для довголіття і велику компенсаторну здатність нервової тканини.

Нікітін (1954) підкреслював, що нервові клітини виробили в процесі еволюції дивну властивість протягом навіть пізнього дітоморфоза зберігати високу концентрацію нуклеїнових кислот, своєрідну «ембріональних» разом з високою диференціюванням. Це і визначає їх довговічність. Диференціювання, заходячи за оптимальні межі, знижують «запас міцності» організму. Цей критерій ( «запас міцності») як важливий показник онтогенезу розвивав в своїх дослідженнях Маркосян (1969, 1972).

Порушення в гормональної ситуації організму як провідний чинник старіння на цілісно-фізіологічесном рівні організації протоплазми висувалися поруч дослідників, починаючи з Броун-Секара (Broun-Sequard, 1889). Пізніше ендокринну теорію старіння широко розвинув Лоран (Lorand, 1910), який вважав, що старість є болючий процес, викликаний дегенерацією як щитовидної, так і інших судинних залоз кровоносної системи, що виконують регуляторну функцію. Велике значення інволюції щитовидної залози в старінні постулировалось Шерешевського (1940).

На відміну від цього Штейн (Steinach, 1920) і Воронов (Voronoff, 1928, 1929) розглядали передчасне старіння як наслідок головним чином падіння інкреції статевих гормонів. Для «омолодження» організмів перший застосовував перев`язки насіннєвого протоки, що призводять до інволюції сперміогенного епітелію і розростання елементів пубертатної залози, другий - підсадку тканини молодих сім`яників до сім`яників старіючого організму.

На відміну від цього Сельє (Selye, 1950, 1960) запропонував свою теорію порушень інкреції гіпофізарноадреналовой системи як гуморальної основи старіння. У теорії Пархона (Parhon, 1959) старість розглядалася як результат плюрігландулярная недостатності.

Своєрідно поєднав генетичні та ендокринні підходи до теорії старіння Завадовський (1941). Він вважав, що вікове розвиток «запрограмовано» в послідовності змінюють один одного протягом онтогенезу ендокринних ситуацій.

Нікітін (1941) показав, що в ранньому онтогенезі в тканинах з вираженою гетерохронностью розвивається здатність адекватно реагувати на гормони, а в пізньому онтогенезі може наступати інверсія в дії статевих і кортикостероїдних гормонів.

Спектр інкреції, оптимальний для молодого організму, істотно «пессімізіруется» в старості і при цьому не тільки за рахунок нерівномірного зниження базальної інкреції більшості гормонів, але і за рахунок підвищення інкреції деяких з них. Звідси - типова для пізнього онтогенезу дисгармонія в ендокринної ситуації організму як вторинний фактор старіння організму вищих хребетних тварин і людини (Нікітін, 1977).

Фролькіс (1963, 1975) вважає, що старіння є внутрішньо суперечливим процесом: в ході старіння поряд із згасанням, порушеннями обміну і функції виникають важливі адаптивні механізми. Первинні механізми старіння виникають, на його думку, в регуляції генома. Виникнення цих змін в структурах мозку призводить до вторинних зрушень в інших тканинах. Фролькіс показав, що чутливість ряду тканин до гормонів в старості зростає.

Він розглядає ці зміни як в значній мірі адаптаційні пристосування старіючого організму, особливо маючи на увазі істотне зниження повноцінності нервової трофіки, що розвивається в старечому організмі. Фролькіс (1972) вважає, що при старінні розвиваються нерівномірні зрушення в різних ланках гормональної регуляції, по-різному змінюються адаптаційні можливості цих механізмів.

Нерівномірність цих зрушень веде до встановлення в старості нового ендокринного рівня регуляції обміну і функції, кількісного і якісного її своєрідності. Важливо підкреслити, що весь хід подій у процесі старіння не може бути укладений тільки в картину розвивається недостатності гормональної регуляції.

Поєднання зберігається досить високою базальної продукції деяких гормонів, зростання чутливості до них тканин, зрушень в їх метаболізмі, нерівномірного зміни їх активності може привести на певному етапі старіння до виразних впливу їх на обмін і функцію тканин. Разом з гено-регуляторної концепцією ці положення Фролькіса утворюють основу його адаптаціоняо-регуляторної теорії старіння (Фролькіс, 1975), що має общебиологическое значення.

Поряд з постулированием дисгармонії інкреції в переважній більшості ендокринних теорій старіння Дильман (1968, 1976) висунув концепцію про старість як синдромі підвищення порога збудливості гіпоталамуса і різко збільшується завдяки цьому в літньому віці інкреції либеринов гіпоталамуса, потрійних гормонів гіпофіза, соматропного гормону (СТГ) гіпофіза та інсуліну підшлункової залози.

Ця теорія вимагає істотного експериментального базису, поки недостатнього. Лазарус і Фастман (Lazarus, Fastman, 1976) в своєму дослідженні не змогли встановити скільки-небудь істотних вікових змін в зворотного зв`язку і порозі сприйняття до периферичних гормонів гіпоталамуса людини і вищих хребетних тварин.

Прямо протилежне припущення - зниження в старості активності гормоноообразованія в гіпофізі і багатьох периферичних ендокринних залозах - висловив Борисов (1966), не навівши, однак, даних власних експериментів. Евер (Everitt, 1976) зазначив «омолоджуючу» дію гіпофізектоміі на ряд функціональних показників організму лабораторних тварин.

Нарешті слід згадати про чисто умоглядною теорії Кошланда (Koshland, 1964) «про гормон смерті». З деякими, хоча і дуже умовним, підставою таким «гормоном смерті» при передчасної загибелі нерестующей горбуші може бути гідрокортизон. Цей гормон в період нересту утворюється у величезних кількостях і швидко викликає дезорганізацію клітинного обміну і виснаження організму (Hane, Robertson, 1959, цит. За Ванюшин, Бердишев, 1977).

Для шовкової молі таких гормонів 2: екдизон, що надає м`язам здатність дегенерувати, і еклозін, стимулюючий як вихід молі з кокона і расправление крил, так і дає «сигнал» внутрісегментарним м`язам до дегенерації (Lokshin, 1972). В одному і іншому випадках - і у горбуші, і у молі - це еволюційно запрограмована передчасна смерть. Поки немає ніяких даних про те, що тварини з повним життєвим циклом можуть мати «гормон смерті».

Всі теорії порушень нейрогуморальної регуляції як основи процесів старіння на їх цілісно-фізіологічному рівні мають раціональне зерно, що гетерохронность зміни нервової і инкреторной систем і характеру сприйняття нервових імпульсів і гормонів тканинами накладають безсумнівно свій істотний відбиток на онтогенез в цілому.

Однак вони не враховують того, що вікове розвиток в своїх вирішальних рисах і спрямованості притаманне всім без винятку тканин тваринного організму, а також всім тваринам організмам - і тим, які мають високорозвинені нервову та ендокринну системи, і тим, які її не мають зовсім. Тому нейроендокринні фактори можуть мати хоча і дуже важливе, але вторинне, а не первинне значення у віковому розвитку мають ці системи організмів.

Огляд найважливіших сучасних теорій старіння показує, що незважаючи на цінність розкриваються багатьма з них приватних механізмів вікових змін організму на тому чи іншому рівні організації протоплазми, до сих пір не створено повноцінної, ефективної теорії онтогенезу.

Разом з тим є важливим підкреслити, що майбутня теорія онтогенезу «вбере в себе», після відповідної критичної переробки та збагачення новими відкриттями, багато з того, що є в сучасних теоріях онтогенезу.

При створенні цієї теорії важливо мати на увазі, що те, що до сих пір встановлено для цітобіохіміческого і цілісно-фізіологічного рівнів організації протоплазми, - це частини єдиного, зімкнутого процесу вікового розвитку організму. І чим вищий цей рівень організації, тим складніше і багатше проявляються процеси вікового розвитку організму.

Тому представляється надзвичайно ймовірним, що майбутня теорія старіння повинна буде враховувати зміни всіх без винятку рівнів організації протоплазми і охопити все багатство вікового розвитку цілісного організму вищих тварин і людини.